2015 年諾貝爾化學獎為什麼授予「DNA 修復機制的研究」 ?這個研究的影響是什麼?帶動了哪些發展? | 知乎問答精選

 

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2015 年諾貝爾化學獎為什麼授予「DNA 修復機制的研究」 ?這個研究的影響是什麼?帶動了哪些發展?

2016年09月08日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 157 ℃ 次

【段洪超的回答(10票)】:

從問題 2015 年諾貝爾化學獎「DNA 修復機理研究」屬於什麼領域?目前的研究進展是怎樣的? - 2015 年諾貝爾獎 跳過來的……

歡迎前往2015 年諾貝爾化學獎「DNA 修復機理研究」屬於什麼領域?目前的研究進展是怎樣的? - 段洪超的回答

我要來說這個「發展」。生物進化過程中有一個很有意思的東西,就是他會把原先就有的機制發展來做另一件事

為了說好這個問題,我還是在這邊把BER在說一下吧,看過我上面答案的直接拉到下一個分割線,不要算我一稿多投……

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BER這個東西是這樣,某一次酣暢淋漓的DNA複製之後,有一個鹼基配錯了,比如本來和G配對的應該是C,結果種種原因,可能是複製過程中的錯誤,也可能是環境的影響,比如本屆諾獎給的例子,UV damage,C被UV一照有可能變成U(去了個甲基)。這樣等到下一次再複製的時候,和他對應的鏈就會接一個A上去(A-U,T都可以),那麼這個位點就發生了一個G to A的突變。

生物為了避免這個事情就會去修復這個錯配。BER會識別這樣幾類錯誤,最簡單的就是上邊這個U啦,因為DNA是不會有尿甘的,所以一眼就被發現了。

另外還有就是I,叫次黃嘌呤,是A被脫氨基得到的。

再有就是烷基化損傷,比如m3C,m7G。

最後就是氧化損傷,比如8oxoG。

最開始這裡寫錯了……感謝楊銳的提醒。

下面的過程分三步

第一步,會過來一個酶把U上邊的base,就是用來和其他的鹼基配對的那部分給切掉,變成一個abasic site。

第二步,又過來一個酶把剩下的糖甘和磷酸切掉,這樣這條鏈上就出現了一個缺刻。

第三步,再過來一個酶把缺刻用沒問題的C給填上。

大功告成。

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所以DNA修復的機制在原核生物當中都是存在的。

可是在真核生物當中,這一套工具居然產生了新的作用。

比如高等植物,他的表觀遺傳學修飾5mC,就是通過BER的機制做到了去甲基化,使得這一修飾變得可逆了。

而在高等動物當中,另外一種DNA修復機制,氧化去甲基機制(並不是本屆諾獎涵蓋的內容),被用來對5mC去甲基。

所以對DNA修復的研究,可謂直接給了表觀遺傳學研究的靈感

這樣未來幾年,表觀遺傳學拿諾獎,就變得很有希望了。

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還想再說一點,腦洞略大,如果從本屆開始,組委會開始考慮「生命活動底層的信息流動」,我們做核酸的就要發財啦……輕噴……

【魯明的回答(2票)】:

大早晨看見這個還是挺激動的,可算有個看得懂的了,回來有空再APA style。我主要是從病理角度拋磚引玉,已邀磚家。

這個研究的影響主要是通過對DNA 修復機理研究的學習,加強了我們對各種癌症和先天性疾病的病理的理解。我在下面把幾個DNA 修復機理和他們如果失效所導致的病理簡單介紹下。圖主要是從諾獎官方twitter挖來的,純科普用我想他們會理解的吧。

1.Tomas Lindahl 的 base excision repair

對DNA base(鹼基)進行修復的機理.打破糖和非正常的鹼基之間的化學鍵。圖裡說的」enzyme「是AP endonuclease。這個機理出毛病了分分鐘各種癌症的節奏

2.Aziz Sancar的nucleotide excision repair

跟上面那個差不多。區別就是這回是修理一大塊DNA。跟上面那個差不多。區別就是這回是修理一大塊DNA。

機理發生突變的話會導致某遺傳疾病Xeroderma pigmentosum(著色性干皮症)。患者皮膚細胞被陽光中的紫外線破壞之後不能自行修復,在兒童期易誘發癌變(2000倍),25%患者神經損傷。

3.Paul Modrich的mismatch repair

主要是對DNA複製過程中出的問題進行修復。這個機理出現突變會導致主要是對DNA複製過程中出的問題進行修復。這個機理出現突變會導致Lynch syndrome (林奇綜合征)。lynch syndrome男性患者患大腸癌的幾率大大升高(90% per cleveland clinic)。女性患者患子宮內膜癌的幾率為60%

【徐相傑的回答(1票)】:

瀉藥。先占座哈。

故事先從一個實驗的小白說起,他剛進實驗室,非常的好奇,做看看右看看,然後進入了細胞房,當夜幕降臨的時候,小白雖然堅持了一個白天去看實驗,他已經非常的勞累啦,可是他還有好多不懂的東西,所以他依然在堅持,直到十二點,實驗室的大師兄把細胞傳完,然後他把超淨台的風機給關上,把超淨台給關上,然後喊小白:到對面實驗室看看還有沒有人,小白雖然不知道要幹什麼,可還是去對面的細胞房看了,心懷不安的小白走到對面細胞房的門口,他不敢太用力,然後就稍微的敲了一下門,沒有回應,接著加大了力度。

【趙墨的回答(3票)】:

2015 年諾貝爾化學獎為什麼授予「DNA 修復機制的研究」 ?這個研究的影響是什麼?帶動了哪些發展?修改

The Nobel Prize in Chemistry 2015was awarded jointly to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar "for mechanistic studies of DNA repair".

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這是個宏大的問題。我嘗試一步步的回答。

2015 年諾貝爾化學獎為什麼授予「DNA 修復機制的研究」 ?

我個人認為這個研究是應該得獎的,但是得化學獎是不應該的,或至少不關化學家什麼事。

諾貝爾獎的授予標準是什麼?參見近年來諾貝爾生理學或醫學獎的頒發有哪些趨勢或傾向? - 知乎用戶的回答

一般來講,得獎的工作都是在教科書中講授的。我感覺,這是得獎的是最好標準。 我在回答這一問題是著眼於生理或醫學獎去的。

但是,以諾貝爾化學獎的一慣尿性,很喜歡把分子生物學方面的工作當作是生物化學的工作,然後堂而皇之的給獎,不考慮下傳統化學家的感受。

這次的得獎,是非得把生物化學當成是化學領域,也是讓人無語了。

以前化學獎給了離子通道,給了GPCR,給了GFP,給了Ribosome的結構和功能方面,可以說明因為這些研究都是在分子層面的結構解析,還是化學的範疇,這個我可以忍。化學獎給了PCR,給了DNA序列測定,說是發明了新的化學方法,我也可以忍。但是這裡的化學獎給了DNA的修復機制,我卻是覺得有點過了。試問,這三位科學家,是解析了這個修復機制的結構了,還是做出了新的化學類的研究方法了?????或者說,這三位科學家使用了化學試劑就應該得化學獎?那其中一位使用了UV,怎麼辦?是不是給個物理獎??

簡單回顧下這三位科學家的工作。

DNA自從被Waston,Click提出是遺傳物質基礎,就被生物學家認為是一種很穩定的物質。(當然這樣認為的人基本是有機化學沒有學好的。)而作為研究RNA的Tomas Lindahl認為DNA會像RNA一樣,可能是不穩定的。DNA是由ATGC四種核甘酸組成。比較有意思的是,在水溶液中,DNA會形成雙螺旋,但是也是在水中,胞嘧啶會自發水解去氨形成尿嘧啶。(可以在這裡看成是化學性質決定了研究的起始,這或許是給了化學獎的一個可能??)

本來,正確情況下是C與G配對;如果C變成了U,會變成是U與T配對。這就會引入一個突變或是DNA損傷。如果是有修復機制,那麼就會有相關的酶來識別這種脫氨基作用,並去除U。

於是,Tomas Lindahl在大腸桿菌中純化出一種酶,這種酶可以選擇性識別並去掉DNA中的U,叫做N-Glycosidase(糖基水解酶) 。這也就是他獲獎工作(Proc Natl Acad Sci U S A. 1974 Sep; 71(9): 3649–3653.)。還有,在此文章之前對這一領域作出貢獻的,當然現在也沒活下來多少了。

看看諾貝爾獎官方的解釋

@魯明 認為這裡的酶是AP endonuclease,或許是看得快了點。這裡的酶有很多,包括Lindahl的發現,糖基水解酶。

簡單地說是,lindahl以發現從大腸桿菌發現糖基水解酶為開始,研究其識別機制,再發現了AP endonuclease ,並從1996年,在哺乳動物細胞中找到了同源的機制。

如果是在人類中,光是糖基水解酶就有8種。人體的BER機制如下:

前面Lindahl的工作是研究了DNA在正常環境下的修復問題,Aziz Sancar的研究對象就是DNA在UV照射下發生損傷是如何修復的。

從1976年開始,Sancar以受致死劑量的UV照射細菌為研究對象,發現了光修復酶。然後在此基礎上,他利用對UV照射敏感的細菌株,從中鑒定出三種UVRA,UVRB,UVRC的基因及其蛋白產物,並研究了相關的機制,提出了核甘酸切除修復。

這個工作簡單地講如下:

在UV照射下,會造成如下的TT雙聚體。

1.UV導致TT雙聚體,這時的配對被打亂。這時可以想像這段DNA中出現了一段突起。

2.在大腸桿菌中,UVRA和UVRB組成的複合物會掃瞄DNA,一旦遇到突起部位,UVRB會招募UVRC。而UVRC的就是圖片中的剪刀。會在突起的那條鏈中,在突起部位的兩側產生切口,切口長度為12到13nt.

3和4 DNA polymerase I 和DNA ligase填復切口並連接。

以上提到是大腸桿菌,人體中的類似UVR的是XPC。也是在DNA上掃瞄,一遇到突起就開始切割兩邊,再進行填補。這裡的XPC就是來自於Xeroderma pigmentosum(著色性干皮症)。在正常陽光暴露下,XP患者比正常人得皮膚癌的概率高千倍。

Paul Modrich獲獎工作見DNA複製出錯後是怎麼發現並修復的? - 知乎用戶的回答

相信看過我在DNA複製出錯後是怎麼發現並修復的? - 知乎用戶的回答 這裡回答的知友,可以很輕鬆瞭解下面的圖了

這個研究的影響是什麼?帶動了哪些發展?修改

這是項基礎研究。一系列致癌劑的發現,致癌因素的解析,都是這項工作和直接應用 。

比如簡單的Ames測試。

另外,以XP為代表性的遺傳病患者家庭中缺陷基因的發現,為這一疾病的發病機制的闡明提供了基礎。

另外 ,就DNA損傷修復來講,獲獎的工作只是早期比較有代表性的工作而已。現在的發現表明:DNA會受到更多的損傷,會有更多的機制來修復。

【陳志的回答(5票)】:

謝邀

DNA修復就是修復受損的DNA(廢話……),這是已經是教科書式的經典生物學理論了,現在才獲獎,真不容易啊。

想看具體這三個人成就的直接拉到最後就可以了

說到DNA修復,就不得不提DNA損傷,畢竟,沒有傷害,就沒有修復嘛

一、DNA損傷

1.DNA損傷

DNA損傷,是由於細胞的環境因素或代謝過程產生的物質而引發的DNA損傷,包括替換(substitutation )、刪除(deletion刪除)、插入(insertion )和外顯子跳躍(exon skipping)

2.DNA損傷的原因

內源性的:主要是細胞代謝過程中產生的物質諸如氧自由基(ROS)等引發的損傷,自發性的突變,主要是氧化脫氨基過程,以及DNA自身複製合成過程中的錯誤

外源性的:DNA可以被外源性因素引發損傷。常見的包括紫外線(UV200-400nm),x-光,伽馬射線,熱損傷,植物毒素,人工誘變化學試劑(常見化學致癌物),病毒

哺乳動物細胞 DNA損傷的發 生頻率 哺乳動物細胞 DNA損傷的發 生頻率

受損的DNA將有以下途徑

1,治好了-修復

2,不活了-凋亡

3,變態了-腫瘤

大部分人主要是盯著第一點,畢竟後兩個麻煩,這也是本次的研究點

二、DNA修復

DNA 損傷修復基因可修復由不同原因導致的 DNA 損傷 , 從而保護遺傳信息的完整性 。 DNA 損傷修 復有 3 種基本形 式 , 即鹼基切除修復(base excision repair , BER)、核甘酸切除修復(nucleotide excision repair , NER)和錯配修復(mismatch repair , M MR)。

DNA repair DNA repair

1 鹼基切除修復

鹼基切除修復是指切除和替換由內源性化學物作用產生的 DNA 鹼基損傷 , DNA 糖基化酶參與此

過程 , 隨後糖-磷酸鍵斷裂 , 切去鹼基殘 基 , DNA 鏈連接修復損傷 。

2 核甘酸切除修復

核甘酸切除修復主要切除由環境因素作用產生的大的加合物 。 人有精密的核甘酸切除修復基因 ,

它至少有 4 種核甘酸切除修復因子可連接 DNA 損傷位點 , 有兩種切開鏈的 DNA 螺旋酶 , 切口則由核甘酸酶連接 。

3 錯配修復

錯配修復可校正 DNA 複製和重組過程中非同源染色體偶爾出現的 DNA 鹼基錯配 。 錯配的鹼基

可被錯配修復酶 識別後進行修復 , 人 DNA 鏈識別基因定位於 DNA 複製複合物或是其它未瞭解的因子 , DNA 雙鍵斷裂可能通過同源或非同源重組的方式修復 。實驗證實 M M R 缺失的細胞對烷基化化療藥物有較高的耐受性 。

三、應用

1.衰老

大量的動物實驗表明DNA修復缺陷會導致衰老的發生,體內的ROS(氧自由基)、各種化學環境的變化等都會引發DNA損傷。如果DNA損傷的速度超過了細胞能夠修復的速度,那麼錯誤積累就會使細胞走向凋亡,而大量的細胞出現這種情況,就會引發衰老。

因此如果一個人的細胞修復速度十分快,狀態良好,那麼這個人清除體內垃圾的速度就非常好,整體就會處在一個健康的狀態。

引入一個大眾名詞SOD,大寶SOD蜜聽過吧,這東西英文就是超氧化物歧化酶。就是用來清除體內ROS的

2.腫瘤

對於腫瘤細胞 , DNA 損傷可以作為治療腫瘤的一種手段 。 臨床常用的化學物理療法中 ,絕大多數是針對於 DNA 的 。 因此 , DNA 一直是放療 、化療的重要靶點 , 在腫瘤的治療中有非常重要的

意義 。 如何誘導腫瘤細胞 DNA 損傷 , 防止 DNA 損傷的修復 , 進而誘導腫瘤細胞的壞死與凋亡 , 是腫瘤治療研究的重點 。

—————————————————諾比爾獎官網解讀————————————————

2015年化學獎授予了Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar 獎勵他們在DNA修復的細胞機制研究的成果。他們的成果為我們理解細胞如何修復以及對癌症的治療提供了基礎

Tomas Lindahl 發現了鹼基切除修復,修復一個點

Aziz Sancar 發現了核酸修復,修復一大坨,比上面多一點。

Paul Modrich 發現了錯配修復,主要是複製過程中出的錯配修復。

參考內容

1.DNA的損傷與修復 ,柴國林 朱衛國,中華腫瘤雜誌 2005年 10月第 27 卷第 10期

2 DNA 損傷修復基本方式的研究進展,朱守民 夏昭林,國外醫學分子生物學分冊 2003 年第 25 卷第 5 期

3.Kungliga Vetenskapsakademien

【知乎用戶的回答(0票)】:

謝邀。剛剛開始的新課題正在做的蛋白就是 Tomas Lindahl 幾十年前做的,可惜還沒來得及看很多文獻,等看完了來答。

【知乎用戶的回答(0票)】:

磚家一枚,不正經的回答一下啊。側面打臉突變英雄,都是基因修復失敗的產物,一般的都直接掛掉了,倖存的就牛掰了。又一次證明XX世紀是生命科學的世紀,這個你不要拒絕,媽媽再也不用擔心我學的專業找不到工作了。

最近一直追著RNA讀文獻,一下就來了一個DNA諾獎,下一個諾獎看來RNA跑不了了,小夥伴們加油。

其實所有的基礎研究都是基礎性的,就像地基一樣,我們本來就是這樣的,只是我們不知道。要說真有什麼影響,估計給生命科學最大的肯定,讓我們這些基礎研究的科研民工心裡有所慰籍。

【楊晨的回答(0票)】:

DNA修復包括光修復,切除修復,重組修復,誘導修復等等。每天我們的DNA都會受到一些損壞,比如紫外線、香煙或其他有毒物質,每個細胞分裂時都會出現錯配問題,但我們的基因組仍然會修正它們。如果細胞修復機製出現錯誤,那麼癌症就有可能發生,因此研究人員試圖利用這個特點研發新的癌症藥物,這也是三位科學家的貢獻之一。

托馬斯-林達爾在瑞典卡羅林斯卡醫學院簡單的實驗證明,DNA確實存在比較緩慢的衰減現象,每一天都有潛在的破壞性傷害出現,因此托馬斯-林達爾提出DNA必須有分子修復能力,將這些缺陷自我修復。我們知道DNA遺傳序列中有腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶和胸腺嘧啶四種鹼基,胞嘧啶容易失去氨基,因此可導致遺傳信息改變。當氨基消失後,遺傳信息配對開始出現問題,如果這個缺陷繼續存在,那麼突變就會發生,並影響到下一次DNA複製。

托馬斯-林達爾發現開始尋找修復酶修復受損的胞嘧啶遺骸,1974年他有了新的發現。細胞可進行鹼基切除修復術,1996年,他設法在體外進行此類修復。對於托馬斯-林達爾的發現,土耳其裔美國科學家阿齊茲-桑賈爾也對這個研究非常有興趣,他發現了一個特別的現象,細菌在致命劑量的紫外輻射照射下,可以自我修復。他在1983年發表了關於紫外線損傷的修復機制,人類的DNA比細菌遺傳物質更加複雜,但是核甘酸切除修復功能適用於所有的生物。

美國科學家保羅-德裡奇的貢獻在於說明DNA的錯配修復過程,20世紀80年代末,他發現分子修復機制在體外已經能夠重建,但是一個錯誤在出現後細胞有多種修復機制,除了目前知道的鹼基切除修復,核甘酸切除修復和錯配修復,還有一些DNA修復機制

標籤:-化學 -分子生物學 -生物化學 -諾貝爾獎 -2015年諾貝爾獎


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