2015 年諾貝爾化學獎「DNA 修復機制研究」屬於什麼領域?目前的研究進展是怎樣的? | 知乎問答精選

 

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2015 年諾貝爾化學獎「DNA 修復機制研究」屬於什麼領域?目前的研究進展是怎樣的?

2016年11月22日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 197 ℃ 次

【段洪超的回答(20票)】:

已經寫進教科書然後終於諾獎了的東西,尤其Tomas Lindahl的BER(base excision repair)。

首先來幫大家消除一個誤會。

看上去「很生物」的東西,其實好多都是化學……

化學(chemistry)是一門研究物質的性質、組成、結構、變化以及物質間相互作用關係的科學。所以研究生物大分子的自在規律,算得上是化學的~~對於核酸、蛋白質、多糖等生物大分子的研究,是化學和生物學必然發生交叉的領域。

從最近幾屆諾獎可以看出一個規律,對於生物問題,如果是細胞層面及以上,基本上都歸生理學醫學獎,如果涉及到分子機理、大分子結構、等等,基本上都歸化學獎。

所以我後面來講一個BER的分子機理、、、

BER這個東西是這樣,某一次酣暢淋漓的DNA複製之後,有一個鹼基配錯了,比如本來和G配對的應該是C,結果種種原因,可能是複製過程中的錯誤,也可能是環境的影響,比如本屆諾獎給的例子,UV damage,C被UV一照有可能變成U(去了個甲基)。這樣等到下一次再複製的時候,和他對應的鏈就會接一個A上去(A-U,T都可以),那麼這個位點就發生了一個G to A的突變。

生物為了避免這個事情就會去修復這個錯配。你問生物是怎麼知道這個是錯配的,這還涉及到一個甲基化的問題,就是說DNA是被一定程度甲基化了的,新複製出的一鏈DNA還沒有來得及被甲基化,像這樣

上邊一鏈裡的C被甲基化了,說明他是複製的模板鏈,默認是無錯的,然後下面這一鏈有一個錯配,OK,修理的就是你。上邊一鏈裡的C被甲基化了,說明他是複製的模板鏈,默認是無錯的,然後下面這一鏈有一個錯配,OK,修理的就是你。

下面的過程分三步

第一步,會過來一個酶把U上邊的base,就是用來和其他的鹼基配對的那部分給切掉,變成一個abasic site。

第二步,又過來一個酶把剩下的糖甘和磷酸切掉,這樣這條鏈上就出現了一個缺刻。

第三步,再過來一個酶把缺刻用沒問題的C給填上。

大功告成。

【傅渥成的回答(9票)】:

謝邀。這次諾貝爾理綜獎的內容都是已經寫進《分子生物學》教科書的內容,通常分子生物學的教材圍繞「中心法則」,在 DNA 複製介紹完之後,總會介紹 DNA 修復的有關內容。細胞內的 DNA 隨時都有可能因為各種物理化學原因引起一些變化,如果沒有一定的「質量控制」,生物就不能穩定地遺傳。DNA 修復是細胞命運選擇中非常重要的一環,如果 DNA 的損傷太嚴重,那麼正常情況下,細胞會發生凋亡,不讓這種有錯誤的細胞繼續複製下去;如果 DNA 損傷的情況不是太嚴重(在複製週期內可以修復),那麼直接進行修復應該是更經濟的。

這三位得主研究的都是 DNA 的修復問題,但分別關注的是三個不同的過程。先簡單介紹一下,因為這些內容都是本科教材上就有的內容,我想應該有不少人會回答這一問題。我稍後有空時再補充一些其它有意思的事情:

其一是鹼基切除修復(Base excision repair),簡稱 BER,在本次頒獎中,與這一過程有關的諾獎得主是 Tomas Lindahl這種修復針對的是清除並修復異常的鹼基,例如 DNA 序列中混入了只在 RNA 中才有的尿嘧啶(U),那麼就可以通過這種機制,切除掉錯誤的鹼基。

其二是核甘酸切除修復(Nucleotide excision repair),簡稱 NER,在本次頒獎中,與這一過程有關的諾獎得主是 Aziz Sancar。這種修復主要是針對那些影響染色體結構的 DNA 損害,因為對染色體結構都已經產生了損害,例如紫外線(UV)所導致的雙嘧啶鍵結(pyrimidine dimer),所以此時僅僅切除有關的鹼基是不夠的,於是切掉與染色體結構的變化有關的核甘酸會是有必要的。

其三是錯配修復(MisMatch repair),簡稱 MMR,在本次頒獎中,與這一過程有關的諾獎得主是 Paul Modrich。「錯配」的修復也是非常重要的一個質量控制的要求,但是這一點的實現看起來更困難一些,因為鹼基的錯誤(出現了 U)很容易發現, 染色體的結構變化也很容易發現,而錯配雖然看起來也很容易發現(只要不是 A-T、 G-C 的配對就是錯配),但因為 DNA 在複製時是半保留複製,如果沒有錯配修復,那麼雙鏈依然會被拆開,而且在兩條單鏈分別複製時,那麼就有一半的複製鏈會出現錯誤。因此,引入一個「校對」會是必要的,錯配修復即主要針對 DNA 複製過程中所發生嘌呤—嘧啶錯配,進行校對。該修復系統只校正新合成的 DNA,這種校對機制是通過檢查一些特定的修飾基團(甲基化位點)而實現的。

關於最新的研究進展,並不特別熟。估計會有很多相關研究方向的朋友提供更準確的,隨便說兩個:

  • 今天恰好聽 @Cheng Tan 提到一篇最近的文獻: MutL traps MutS at a DNA mismatch,這篇文章的作者之一 Paul Modrich 就是此次諾獎的得主,這篇文章研究的是 MMR 過程中兩個蛋白結合的有關機制。

  • 另一個有意思的領域是癌症的治療。很容易想到,健康人的體內,如果沒有好的 DNA 修復機制,就可能引起癌症——但有個難以想到的事情,各種化療藥物通常是通過引入一些 DNA 損傷,最後引發癌細胞的凋亡,這種時候,為了治療癌症(殺死癌細胞),我們並不希望腫瘤能很快地修復各種 DNA 損傷。在化療時,隨著給藥的進行,如果腫瘤還在不斷修復各種損傷,腫瘤會逐漸表現出耐藥性。因此,抑制各種 DNA 修復的蛋白和其所涉及的通路,是研究癌症化療研究的一個重要思路。類似的文章就很多了。隨手找了一下,這類的文章有:

(1)BER 相關的:Kothandapani A, Dangeti V S M N, Brown A R, et al. Novel role of base excision repair in mediating cisplatin cytotoxicity[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(16): 14564-14574.

(2)NER 相關的 Rosell R, Taron M, Barnadas A, et al. Nucleotide excision repair pathways involved in Cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Control, 2003, 10(4): 297-305.

(c)MMR 相關的:Fink D, Aebi S, Howell S B. The role of DNA mismatch repair in drug resistance[J]. Clinical Cancer Research, 1998, 4(1): 1-6.

【方超的回答(0票)】:

DNA修復機制屬於:分子生物學領域

有空會就應用談下 研究進展再說。

【知乎用戶的回答(0票)】:

屬於生物化學領域,好機智的感覺哈哈哈

交叉學科

整個化學獎106次獲獎裡,有34次頒發給了生命科學,比例是三分之一,包括著名的PCR,蛋白測序和DNA測序等。21世紀以來,9次頒發給了生命科學,比例三分之二

@段洪超 總結的很有意思

從最近幾屆諾獎可以看出一個規律,對於生物問題

如果是細胞層面及以上,基本上都歸生理學醫學獎

如果涉及到分子機理、大分子結構、等等,基本上都歸化學獎。

【Magnesium的回答(3票)】:

三個人邀請啊

呼…那我一定要答一下咯

以下答案也是參考了大量資料回答的…

參考了大量資料

參考了大量資料

參考了大量資料

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得獎簡介:

2015年諾貝爾化學獎花落瑞典科學家托馬斯·林達爾(Tomas Lindahl)、美國科學家保羅·莫德裡奇(Paul Modrich)和土耳其科學家阿齊茲·桑賈爾(Aziz Sancar),表彰他們在分子層面上解釋了細胞如何修復DNA並保護遺傳信息。他們的工作為我們提供了對活細胞機能的基本認識,也為新的癌症治療方法打開了道路。

瑞典科學家托馬斯·林達爾發現DNA是會隨著時間發生改變的,因而發現了DNA的鹼基切除修復(base excision repair)機制,有了這種機制,才得以防止DNA隨時間而土崩瓦解。機制意義:沒有該機制,大部分生物會不復存在。

鹼基切除修復:細胞裡有一種蛋白質專門尋找一種特定的鹼基錯誤,然後把它從DNA鏈上切掉,從而修復它。

美國科學家保羅·莫德裡奇發現了細胞糾正DNA複製過程中發生的錯誤的機制。這種機制稱為「錯配修復」(mismatch repair),它可以將DNA複製過程中的出錯頻率減少(到千分之一)。機制意義:減少錯誤頻率,增強遺傳穩定性

錯配修復:細胞對DNA的鏈進行標記。正常DNA上有修飾基團,但剛剛完成複製的DNA新鏈沒有這些修飾,蛋白質憑此判斷哪條是舊有的、哪條是新加上的,從而知道該去修誰。

土耳其科學家阿齊茲·桑賈爾發現了核甘酸切除修復(nucleotide excision repair)機制,該機制幫助細胞修復紫外線對DNA產生的影響。核甘酸切除修復機制還可以用來糾正由其他誘變因素帶來的缺陷。機制意義:防止DNA因紫外線照射而輕易改變。

核甘酸切除修復:不是剪掉單個的鹼基,而是把一小段被紫外線損傷的核甘酸都切掉。

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詳解:

我們現在已經清楚地知道,DNA是絕大多數生物遺傳信息的載體,它負載了一種生物所需的遺傳信息。這些信息通過基因與環境因素的協同作用,最終表現出生物的特定性狀。

在這一過程中,DNA分子的完整性和穩定性的維護,就成為一種生物物種的存在、生長、繁殖的物質基礎。DNA的穩定性決定了生物形狀的穩定性。

這就是隨處可見的「遺傳」現象。

就此,之前的科學家一直是認為DNA是非常穩定的…你看我默默縮在角落裡,什麼也不幹,別的分子只看著我而我不參與反應——如此穩定豈不是墜吼的?(實際上也是由於DNA突變幾率低導致了這種錯誤判斷)。

通常情況下,某個基因可能發生的突變頻率其實是非常低的,據說一般平均20萬年才會發生一次表現出性狀變化的突變,或者可以說出現一個新物種。這麼低頻率突變,並不是由於DNA分子十分穩定。相反,DNA分子具有活躍的反應能力,每時每刻都可能進行反應,從而導致DNA分子的損傷和改變,威脅著DNA的穩定性。不僅如此,細胞分裂時DNA的複製也會產生錯誤。

現已經知道,DNA能進行多種多樣的化學反應,這些反應都可能導致DNA的損傷。值得慶幸的是,DNA也能自我修復。在生物進化過程中,生物系統都形成了各自的護衛體系,修復DNA損傷的途徑足有約140種。對不同的損傷,有不同的修復策略、不同的修復機制。對那些不能修復的DNA,可以通過誘導死亡的方式徹底清除。這對維持基因的穩定性具有不可代替的作用。

通過特定手段,完成DNA的修復,對損傷加以矯正,才能使物種的遺傳性狀得以保存與傳遞。

諾獎官網:nobelprize.org/nobel_pr

【奧克特爾的回答(0票)】:

生物化學與分子生物學

【王光熙的回答(0票)】:

生物化學,也是化學啊!

【李思琦的回答(0票)】:

剛才回去翻了下當時學生化的 ppt 大概解釋下好了

順便 當英文學的 部分酶的中文叫啥我已經忘了

簡單說DNA修復有3個主要途徑

mismatch pathway

簡單來說真核生物體內DNA AT CG互相配對 配對錯的時候(AC AG之類的)會引出很多麻煩 為了修復這種DNA損傷 我們用的就是mismatch repair

簡單過程就是如圖 首先要知道的是我們體內的雙鏈DNA 是有甲基化的(圖中的-CH3) 用於識別保護各種作用 而新生的鏈是未甲基化的

當錯位時 圖中那堆酶就會在新鏈的錯位部分和附近的一個甲基化位置切2下 然後水解掉切口之間的單鏈DNA 然後再靠聚合酶(polymerase)合成缺失部分 ligase連接上缺口

其中還涉及了半保留複製啊 ligase poolymerase各種功能之類的生化知識說清楚大概小半本書 就不詳細說了

base excision repair

用於鹼基錯的情況 用於鹼基錯的情況

這時候首先靠glycosylase 切除錯誤鹼基 然後AP(apurinic or apyrimidinicsites)endonuclease切開磷酸基團和寡糖的磷酸二酯鍵 然後DNA pol-1換上正確鹼基 再靠ligase連接切口

Nucleotide-excision repair

跟前兩個差不多都是切完換 換完縫跟前兩個差不多都是切完換 換完縫

不同的在於一般用在DNA損傷已經損害了雙螺旋結構時候 這時候切得不是單個鹼基了 而是單鏈片段

核心酶是ABC exonuclease 真核切27~29nt 原核切12`13nt

除了今年得獎的這3個 還有其他的例如Error-prone repair。 light repair 等等的修復途徑

以上是基本是我把當時上課的ppt大概翻譯下 理解程度也就是普通醫學本科生中等水平吧 畢竟我也不是專門學這個的 更多的還得等大牛們翻文獻解釋

【楊晨的回答(0票)】:

應該屬於化學生物類吧。個人認為和分子生物學很密切。DNA修復包括光修復,切除修復,重組修復,誘導修復等等。每天我們的DNA都會受到一些損壞,比如紫外線、香煙或其他有毒物質,每個細胞分裂時都會出現錯配問題,但我們的基因組仍然會修正它們。如果細胞修復機製出現錯誤,那麼癌症就有可能發生,因此研究人員試圖利用這個特點研發新的癌症藥物,這也是三位科學家的貢獻之一。

托馬斯-林達爾在瑞典卡羅林斯卡醫學院簡單的實驗證明,DNA確實存在比較緩慢的衰減現象,每一天都有潛在的破壞性傷害出現,因此托馬斯-林達爾提出DNA必須有分子修復能力,將這些缺陷自我修復。我們知道DNA遺傳序列中有腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶和胸腺嘧啶四種鹼基,胞嘧啶容易失去氨基,因此可導致遺傳信息改變。當氨基消失後,遺傳信息配對開始出現問題,如果這個缺陷繼續存在,那麼突變就會發生,並影響到下一次DNA複製。

托馬斯-林達爾發現開始尋找修復酶修復受損的胞嘧啶遺骸,1974年他有了新的發現。細胞可進行鹼基切除修復術,1996年,他設法在體外進行此類修復。對於托馬斯-林達爾的發現,土耳其裔美國科學家阿齊茲-桑賈爾也對這個研究非常有興趣,他發現了一個特別的現象,細菌在致命劑量的紫外輻射照射下,可以自我修復。他在1983年發表了關於紫外線損傷的修復機制,人類的DNA比細菌遺傳物質更加複雜,但是核甘酸切除修復功能適用於所有的生物。

美國科學家保羅-德裡奇的貢獻在於說明DNA的錯配修復過程,20世紀80年代末,他發現分子修復機制在體外已經能夠重建,但是一個錯誤在出現後細胞有多種修復機制,除了目前知道的鹼基切除修復,核甘酸切除修復和錯配修復,還有一些DNA修復機制

【wangshuzhe的回答(0票)】:

樓租要是感興趣, edx 上MIT有關DNA分子生物的系列公開課第一部分剛剛上完, 獲得諾獎的機制都有詳細講到,附上鏈接:Molecular Biology

【知乎用戶的回答(0票)】:

其實爾化學獎應該改名叫諾貝爾理綜獎

【賀Jin的回答(0票)】:

生物學的領域

標籤:-化學 -遺傳學 -分子生物學 -生物化學 -2015年諾貝爾獎


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