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為什麼幾個氨基酸通過一定順序排列,並具有一定的空間結構,便會突然具有生物活性?

2017年04月05日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 81 ℃ 次

【menz的回答(277票)】:

我們把一個生命,想像成一條特別特別長、有好多支線的全自動流水線。這條流水線上,有幾萬種不同功能的機械手臂(蛋白質)。其中有一個機械手臂,唯一的作用,就是把螺絲擰到螺母裡。

在這個空間裡,有一萬顆螺絲,也有一萬顆螺母。如果任由它們隨機、快速碰撞。經過多長時間,所有螺絲,都能準確地擰到螺母裡面呢?肯定會是非常長的一段時間。我們假設是一萬年

而這個自動機械手臂,它準確地識別螺絲,也準確地識別螺母,並把它們擺在正確的位置上,一擰,螺母就套在螺絲上了。這樣,完成全部工作,只要一小時

這個機械手臂,就是n個氨基酸按一定序列,組成的蛋白質。

那麼很多問題就來了:

  1. 蛋白質是怎樣行使這個功能的?
  2. 為什麼這n個氨基酸按一定序列一組合,就變成了這個有功能的蛋白質?
  3. 如果氨基酸不按這個序列排布,只改變一點點,行不行?
  4. 這個設計這麼碉堡,最開始是怎樣形成的?

問題1:蛋白質是怎樣行使功能的?

答:蛋白質的種類成千上萬,功能各不相同。有的負責幫助物質分解/合成,有的負責維持細胞內外離子濃度,有的特異性識別並幫助清除目標物,有的幫助其它蛋白質正確折疊……

舉個栗子。有種蛋白質,叫丙酮酸激酶,由500多個氨基酸按一定次序組成,折疊成一個球一樣的東西,作用是把磷酸烯醇丙酮酸和ADP,轉化成丙酮酸和ATP。它是怎麼搞的呢?第一步,它先識別這兩種分子,並把它們(以及兩個鎂離子、一個鉀離子和一個水分子)放在合適的位置上。這個時候在第270個位置上的賴氨酸,就會輔助磷酸烯醇丙酮酸,脫去一個磷酸根,並使ADP磷酸化,形成了ATP。

這時,脫去磷酸根的磷酸烯醇丙酮酸,就變成了中間產物enolate。Enolate通過質子化,形成終產物丙酮酸。

圖片來自Dombrauckas, J. D., Santarsiero, B. D. & Mesecar, A. D. (2005). Structural basis for tumor pyruvate kinase M2 allosteric regulation and catalysis. Biochemistry 44, 9417-9429.圖片來自Dombrauckas, J. D., Santarsiero, B. D. & Mesecar, A. D. (2005). Structural basis for tumor pyruvate kinase M2 allosteric regulation and catalysis. Biochemistry 44, 9417-9429.

問題2:為什麼這n個氨基酸按一定序列一組合,就變成了這個有功能的蛋白質?

答:它剛剛形成的時候,是一條按順序組成的氨基酸鏈。鏈裡面的這20種氨基酸,主鏈(羧基和氨基脫水組成的肽鍵)都一樣,側鏈都不一樣:有的長,有的短;有的帶正電,有的帶負電,它們就傾向於相互結合;有的親水,就喜歡包裹在外邊,有的疏水就喜歡在裡邊……

這樣,它就瞬間自動(或通過分子伴侶的幫助)縮成一個固定的形狀,在這個形狀裡,不同氨基酸之間固定形成了一定的化學鍵,使這個蛋白質的能量最低。

另外,蛋白分子不是鐵板一塊,如@Yang Eninala(見評論)所述,它會動的。底物分子的結合,以及其它效應劑的結合,都可能會誘發蛋白質分子的構象改變,從而實現對其功能的調節。

動圖見動圖見equn.com/folding/images

這個蛋白質形成的的這個特殊結構,往往都帶有一定特殊形狀的結合口袋。這種口袋,只能特異性地結合一種(或幾種)物質/分子。當這個分子結合到這個口袋上的時候,就會被轉化(酶)、阻止/放行(離子通道)、結合後打死(抗體)……

動圖見intranet.tdmu.edu.ua/da

問題3:如果氨基酸不按這個序列排布,改變一些,行不行?

答:不一定。

科學家小盆友們好調皮哦,總是想改變造物主的設定。有的時候改改這裡,把脯氨酸變成丙氨酸,完了,α螺旋都散掉了,蛋白崩潰了……又改改那裡,把半胱氨酸變成絲氨酸,這回總差不多了吧?完了,絲氨酸難以被氧化,蛋白失去被氧化還原調節的能力了。

不過有的時候也改了也沒什麼大問題。有時沒啥區別嘛,有時改了之後,蛋白活性好高啊,ATP轉化率暴漲,大家快來看CRISPR轉基因人吶,小盆友瞬間舉起大汽車,小胖子跑贏袋鼠不費勁,一跳三層樓,胸口碎大石,一夜馭七女,每人整七回,七七四十九,槍在手,跟我走,藍黃槍頭全都有……

問題4:這個設計這麼碉堡,最開始是怎樣形成的?

答:有人說,是上帝neng的。我覺得有可能。

還有人說,星球早期,溫度奇高無比,能量多得用不完,各種原子隨機碰撞,難保碰不出它四五種核酸。再一組合:九千九百九十九億九千九百九十九萬九千九十九種組合都失敗了,就只有一種成功了。成功了,這個核酸序列(RNA世界學說)就能延續下去,能行使功能,能傳代。

它還不怎麼穩定。不穩定,就造成它在傳代的時候,可能有一點點突變。99.99%的突變,都造成了這玩意更容易死,那這種「容易死」的基因就傳不下來,傳不下來就算了。只有0.01%的子代,更適應這個環境了,那它就能更快更好地生活、傳代。

更適應環境,能夠更好地生存,不只有一種方式,可以是:

  • 老子不怕死,老子後代千千萬(細菌)
  • 老子長壽(大樹)
  • 老子聰明(人)
  • ……

==============補充==============

有人問了,你活性位點那麼小,而整個蛋白質那麼大一個,貌似其它部位沒啥用啊。 @Cobin Zhang

我還用上面那個丙酮酸激酶舉例子。你看它是個同源四聚體,就是四個亞基都一樣。我們看右下角那個亞基(有灰色有藍色有紅色那個)。這個蛋白的活性位點,在這個亞基的中間偏下部位(藍灰兩結構域之間)。這個位點,沒有那個灰色的結構域像個蓋子一樣蓋起來的話,是無法形成的。那麼這個灰色的蓋子,怎樣合起來呢?它要求左邊那個屎色的亞基上有個氨基酸殘基Arginine342插進來,才能形成。所以這個Arginine也是至關重要的。那麼這個Arginine怎樣插進來呢?我們還是看這個灰藍紅亞基,它的右上角,結合了一個小分子,叫果糖1,6二磷酸。別看它離得老遠,貌似和這個蛋白的活性位點沒什麼關係,它要是不結合上來,它上面的那個loop就會形成另外一個構象,不再是向裡彎,而是向外彎到上面那個棕色的亞基上,會引起整個四個亞基的大旋轉(13°),那Arginine342就插不進來,蛋白活性就低多了。我們把負責結合果糖1,6二磷酸的一個Arginine489,突變成Alanine,它沒辦法結合果糖1,6二磷酸了,蛋白活性也就降低了。

總結一下:

  • 離活性位點好遠的Arginine489突變成Alanine;
  • 它就不再容易結合效應劑果糖1,6二磷酸;
  • 所以那個位點的loop就不再向裡彎,而是變成另外一個低能量、向外彎、結合其它亞基的構象;
  • 引起全部4個亞基的旋轉;
  • 所以Arginine342無法再插到鄰近亞基的灰色和藍色兩個結構域之間,穩定灰色結構域;
  • 灰色結構域蓋子蓋不下來,活性位點難以形成;
  • 蛋白活性大大減小。

牽!一!發!而!動!全!身!

【傅渥成的回答(26票)】:

氨基酸按照一定的順序排列不一定會成為有固定結構的分子。

有生物活性的蛋白質分子也不一定有固定的結構。

我比較同意 @menz 的回答,不過覺得還有一個點沒有答到:

你隨手寫下一個氨基酸序列,雖然它可以疏水殘基被包埋,甚至還可能有氫鍵、電荷等其它作用參與折疊等過程,但不太可能它就是一條能折疊到(唯一的)天然態結構的蛋白質的序列,蛋白質的序列是在進化中被選擇出來的,隨手寫一個序列,你隨手寫下的序列很有可能:

(1)沒有一個確定的能量最低狀態(玻璃態);

(2)有一個能量最低的狀態,但該狀態跟能量次低的狀態沒有什麼差距(不具有熱穩定性);

(3)有一個能量最低的狀態,但那個狀態實現起來特別困難(例如鏈長太長,折疊過程需要經過能量很高的中間態,最低能量態需要打上各種複雜的繩結);

(4)就算有確定的結構,但也不一定真的能行使某些確定的功能。

事實上,真實世界裡,大多數生物體內的蛋白質(或者根據生物體內蛋白質做簡單的突變,又或者人工設計的蛋白質)通常都有一個(或者很少的若干個)穩定的能量最低的結構,並在這個結構附近實現其動力學,之所以能有這些少量的穩定的結構就是因為「序列空間」已經被大大壓縮了。

因此,更準確的說法不是「幾個氨基酸通過一定順序排列,並具有一定的空間結構,便會突然具有生物活性」,而是「具有折疊快、穩定性強或其它特殊功能特性的極罕見的氨基酸排列方式,能快速折疊到穩定的天然態結構,這些確定的天然態結構能實現其生物學功能,在進化中被選擇了出來」。至於各種蛋白質為什麼能實現功能,則各個蛋白各有其精妙處,這裡不再贅述。

考慮到這一點,再來看看 @menz 的比喻,我覺得可以這樣理解:

確實一開始有各種隨機組裝的手工車間,但也有各種組合形式的生產流水線,正因為有「進化」的參與,所以才形成了「自動機械手臂」(蛋白質),大自然毀掉了那些組裝效率不高的流水線,解雇掉了那些員工,只有那些高效生產的車間被留了下來,不斷擴大生產,並且在現有的基礎上,生產線被不斷改進,設計出各種新的組裝機器,再後來,隨著進化的不斷進行,甚至為了進一步提高效率,還出現了更多的車間,更多的工具,甚至出現了藍翔……

【高震的回答(6票)】:

沒有生命活性,只有生物活性,或者活性。

蛋白質序列是通過特定的外形來達到其化學效果的,這一點可以是催化劑,也可以是原材料。化學效果和外形的關係很簡單,通過設計外形和特定的官能團,比蛋白質簡單得多的化學分子可以達到和酶一致甚至更好的效果。

蛋白質只有極少的序列能夠有穩定外形,比方說你隨機合成1億個不同序列,大概只有幾千個是穩定的,這幾千個裡面,可能一個有實際化學價值的都沒有。生物能夠通過進化,把這些非常稀少的序列找出來,而一旦找出來,就能夠穩定而批量的生產出來。

打比方說,氨基酸序列就好比電。電作為能源,最大的好處就是能夠和其他能源自由轉換,然後穩定生產。穩定生產(自我複製)和萬能就是氨基酸和核酸作為生物分子,有別於普通化學分子的地方。

這就和語言為什麼能夠交流一樣,你滿足一定的條件,通過進化和淘汰,自然就會產生這樣的結果。

【吳亮的回答(6票)】:

所謂"生物活性",並不神秘,只是各種化學作用而已。 這種"活性"真的不複雜,無非是化學鍵的斷裂和形成,各種次級鍵的作用,疏水性與親水性,等等。 去找本《生物化學原理》,不用細看,隨便翻一翻,就有個整體認知了。有了整體認知,就明白了。 忙著生物化學的期中考,看到這個問題,發現並不能語言精確地回答,有些鬱悶,所以,複習去了嗯。 生化很有意思的。 還是想說,就人體而言,我覺得真正神奇令人膜拜的,不是人怎樣完成這些生物功能,而是,人怎樣長成這個複雜精緻而完美的樣子,去完成這些功能。解剖學雖然是個切開來看的倒帶過程,但,也夠有意思的。

【朱寶成的回答(1票)】:

說得更深一點,其實牽涉到雞生蛋蛋生雞的問題,蛋白質和核酸的形成和相互作用。這個和自組織自催化很有關係。別把生物或生物活性想得太神奇(儘管確實很神奇),本質上仍然是化學的,物理的。

【sakura的回答(4票)】:

看這個問題不禁想起了一句話:做生物研究的做著做著就變成神創論信奉者了。

生命本身就是個神奇的存在。

【muchengcui的回答(4票)】:

我覺得生物就像機器一樣。你也可以問 為什麼一堆鋼鐵、馬達和集成電路等連在一起就能運動。其實本質在於各個部分各司其職,把自己的功能發揮出來,最後形成了一個在外界看來能夠運動的整體。重點在於每個物質都恰當地完成自己結構賦予的功能。

生物的美妙在於太多的「零件」在偶然的情況下相互碰撞連接在一起,最終形成這一在外界看來具有運動能力(生物活性)的東西。

【pearlckj的回答(0票)】:

為什麼有時太陽日出或日落時看上去相對不太亮徑大?中午看上去亮而直徑小?

【徐麗的回答(0票)】:

為什麼有時太陽日出或日落時看上去相對不太亮徑大?中午看上去亮而直徑小?

【ZarriKeppel的回答(3票)】:

你既然這麼問了,就說明你不是這個專業方面或者剛剛入門的童鞋。所以我覺得洋洋灑灑寫一大堆,第一你不一定能看進去,第二你就算看進去也不一定能理解,如果舉了有很多專有名詞的例子,起到的效果是我回答了你覺得我很厲害,看客覺得回答題目的人好厲害,但是你還是沒懂是怎麼回事。

讓我們用非常幼稚淺顯的語言來說明,栗子一旦簡化了可能看上去不那麼嚴謹,但是卻非常有效。

第一,你問,順序或不具有特定的空間結構,便會失去生物活性?

假設有一個密碼鎖,要你按照順序輸入50個字母,她就給你一個叫做「生物活性」的獎勵。

首先順序不對會發生什麼事,想像如果你在書寫一個很長的單詞,如果你全都寫對了,那麼OK,門就開了,如果你寫錯了,那麼它毫無例外不可能送給你這個叫做「生物活性」的獎勵(廢話,如果開了那還叫密碼鎖嗎)。

然後問題來了,有的密碼鎖質量不好,錯了一個也無所謂,那麼你輸入錯誤了一個你還可以得到相對的獎勵,但是這個獎勵自然沒有全寫對的好,這種時候拿到的這個生物活性或者低或者有問題,但是他還是有用的(按情況來說)。

然後如果你寫的實在不堪入目,顛三倒四,那麼對不起,不給你,等著被警察帶走重塑人生吧。

這個時候,密碼鎖覺得光是線性的密碼太不安全了,於是與時俱進,開發出一種叫3D密碼的玩意,他有洋洋灑灑的1000個密碼要你從頭到尾毫無錯誤地填寫,不但不能錯,而且還有一個特殊的要求:因為是3D,所以它規定了:我要把這一千個密碼繞成很多圈圈的立體結構(比如螺旋),而且繞了之後我要求在面向我的這個視角里出現幾個A,幾個B,幾個C,而且ABC的順序和位置都要是對的,我才給你獎勵。這樣你就要算了,哦,首先A要分別在第幾位,繞成圈之後他才可能在一個平面上,然後B,然後C。這樣一來,就算你順序對了,但是繞的方式不對,繞的形狀不對,圈大了,圈小了自然都不能逃過密碼系統的法眼。也就是說,只有完完全全順序對,形狀對,才能得到這個叫「生物活性」的獎勵。這裡這種ABC形成的從某個角度看嚴格的空間順序我們叫生物活性的「活性中心」----一般來說,活性中心的氨基酸是絕對不能錯誤的,別的位置有錯還可能有救,但是活性中心的出問題--等死。

但是這樣密碼系統還是不爽,覺得這樣也不能滿足他們高冷的需求,他們說為什麼只能是字母?我非要在字母上畫畫,於是各種糖基,各種磷酸化就跑出來了,不符合這些,你畫的不好他還是不認你。

等你千辛萬苦畫出來了,密碼系統告訴你,等下,你要得到這個叫「生物活性」的寶物嗎?集齊7個不同樣子的蛋白(domain)吧!把他們按照順序插在一起就能有生物活性了!

然後你收集齊了,系統又告訴你,不行啊,今天天氣不好(偏酸,時常有尿素),我心情不好,以後再說吧。或者以後不用再說了(高溫)。簡而言之,我變性了。

以上,當然不是所有蛋白都非要符合以上所有的條件才有生物活性。他們只需要其中的幾個,但是順序,空間構像一定要對。

但是有些時候並不是這樣,就像你玩遊戲有額外獎勵一樣,有時候你排錯了,不一定顆粒無收,會獎勵你一種非常意想不到的東西,就是異常的生物活性,比如你不小心把Kras的12G換成了D,那就獎勵你胰腺癌風險+1,然後碰巧你的P53的273R也變成H了,那麼再給你胰腺癌+2。但是有時候也會得到的真的獎勵,那要看你造化了,這就是自然選擇的機制。

第二:生物活性是什麼,又是如何去定義的

生物活性是什麼其實不好回答,簡單來說就是他能發揮功能。就像細胞裡有個流水線,有1000個人,去了之後什麼都干,在睡覺,那麼你很顯然沒有「生物功能」,有的人一個人能幹兩個人的活,我們叫這個人「生物活性強」,有的人效率低,那麼他就是低活性。有人的喜歡搗亂,最後導致生產線不行,最後這個叫細胞的小作坊垮了,這種人就是有「毒性」。

簡而言之,生物活性就是蛋白質等等物質,在生物體內能發揮自己本職作用的能力。

第三:生命如何由化學物質變為生物

如果只是狹義上回答這個問題,就是先轉錄,再翻譯,再由HSP指導折疊,然後加上各種糖基,扔到他們該去的地方就行了。

這個如果有人能回答出來,那麼基本上人類離自己的終點也不遠了,這是一個終極題目。1953年Stanley L.Miller做了著名的模擬實驗,模擬了地球初始的環境之後,簡單的有機小分子在加熱,放電等等地球原始環境下形成了尿素,氨基酸等等生命的初始物質。

但是這裡有個問題,不管是生物,還是人類進化的過程中總是有讓人費解的「空白期」(比如南猿到人類的40w年),這種奇怪的巨大的質的飛躍,讓我們非常好奇,非常敬畏。究竟是什麼力量指揮簡單的小分子排隊組合成一個巨大的整體?

答案是:天知道。

這就是為什麼很多科學家到了後期陷入了神秘主義一樣,牛頓晚年根據聖經言之鑿鑿地算出世界末日在2046年←說不定真的呢?

最後你說是偶然?這個很哲學,偶然其實就是必然。只是我們並不知道把看似偶然的東西聚集在一起,然後導出一個必然的走向的條件。我們所渴望的,所夢想得到的就是這麼一個條件。

人類的科學史,就是把偶然導向必然的歷史。因為知道了自然規律,就可以指揮偶然。

當然了撇開辯證因素不提,也不一定是偶然,如此精密的生物,或許真有龐大的地外文明,也不說不定,說不定真是人類不過是別人飼養在生態瓶裡的蝸牛,可見世界上的一切好壞確實各佔一半。

【黃澤鑫的回答(0票)】:

感覺題主應該不是要問這些神奇的東西的實現過程,而是要問為什麼會這麼神奇(這類問題總是不知道怎麼表述,一本哲學書上說是比上一個問題更深一層的問題。) 這真的個大問題,所以先說說感覺,再說說理性思考的結果。 我感覺生物(就常見的地球生物來說——畢竟不知道外星球會是怎樣)是一部精密機械——當然,比人類設計出來的要先進太多了,但感覺兩者應該是同一類,一樣可以用物理定律去描述原理,去建模。 說完了感覺,再說說理性思考的結果。感覺中生物是精密機械,可以用物理定律完整地為之建模。但是問題來了。研究生物我們更多地使用最終因,而較少使用直推因——畢竟實在太複雜了。那麼,這種似乎默認了上帝存在的最終因是否是偽裝得很好的直推因呢?如果不是,那麼很顯然,這個世界存在上帝,題主所問的就是上帝設計的一個系統,我們因為某種目的而存在——所以我們有了意義。這真是悲哀。算了,說說是的情況吧——如果這個宇宙等等可以被物理定律用數學建模,那麼,我們的事物將沒有最終的意義可言。所以我理解的題主所問的問題將不復存在——因為這個世界就是這樣子 ,他只是按照一定規則演化出來的。

【李橋米的回答(0票)】:

那種特定的氨基酸所構成的肽鏈或蛋白質剛好適應環境,所以就保存下來了,後來這種生命形式就保留下來了

【王小仙的回答(0票)】:

20來種氨基酸種類各異,之間相互作用涵蓋了幾乎所有非共價鍵總類,因此每一個肽鏈在特定環境中,總會以疏水為開始,在統計上通會有一個穩態或亞穩態結構,如果這個結構恰好有合適的空間構型,並且在這個合適的構型處有含有特定官能團的氨基酸,能夠催化一個有用的反應進行,或者能夠有用的作為骨架等結合在某處,那麼恭喜這個多肽,它就在進化中中彩一般被留下來。具體來說,生物體正常新陳代謝的過程,應該就是自組裝和化學反應的集合結果,而由於這些亂造的反應條件必須溫和,不能有加熱加壓等手段促進反應物結合,所以只能要求各種反應物取向高度匹配,而多肽的各種高級結構中總能有滿足的,也就是所謂的有活性的。如果恰好蛋白在特異空間中又有能催化,比如幫助電子轉移啥的,的基團,那必須是極好的,生物體沒理由不留下,所以就慢慢進化成現在這些蛋白。而這種選擇顯然現在還沒完事,也就有了各種奇葩假設生物的存在。。嗯就這樣吧

【67ytr的回答(0票)】:

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【湯維的回答(0票)】:

不是突然具有生命活性,氨基酸經過一定順序的排列,剪切,和一定構造的折疊,氨基酸形成了蛋白質,蛋白質才具有生命活性

【susophia的回答(0票)】:

分子間的相互作用,歸結於化學鍵,又源於物理作用力的實質,其實覺得,這種相互作用20種氨基酸組合排列特定條件下形成the蛋白結構,就像密碼本一樣,只不過20放到指數位置,通過現有計算還無法窮舉得到對應密碼。

標籤:-生物學 -生物科學 -生物化學 -化學反應 -生物醫學工程


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