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為什麼現代藥物大多是小分子藥物?

2018年05月17日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 16 ℃ 次

【鄧欣賢的回答(134票)】:

因為這是歷史發展的其中一個階段...

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首先我要將這個問題理一遍。

為什麼現代藥物大多是小分子藥物?

大多是小分子藥物的意思就是,還有小數是大分子藥物...

既然如此,我們來看看到底小分子藥物有多少...

首先引用一下別人的數據:

【請原諒我不解釋來源的權威性,不過我會盡量標注】

ftc.gov 的頁面

我來解釋一下這是啥。NME:new molecule entities; NBE:new biopharmaceutical entities.我來解釋一下這是啥。NME:new molecule entities; NBE:new biopharmaceutical entities.

折線圖中棕色代表每年的新化學實體(小分子藥物)的數量;綠色代表每年新生物藥物實體(大分子藥物)的數量;紅色是兩者總和。

從歷史上看,從上世紀五十年代發現青黴素開始(偉大的發現),到1982年之前,所有你們人類嗑進去的藥物都是小分子藥物。而第一個大分子藥物實在82年上市,但在此之前必然有十年的研發時間,也就是在70年代的時候就已經有肯定不止一個公司開始研發這類藥物。

考慮到1952年5月的時候DNA的雙螺旋結構被發現(X-ray),那生物學在此後的二三十年裡確實是飛一般的發展了,要知道大分子藥物的發現和改造是很困難的。為什麼?單從結構的確定來看(就是要證明所做出來的東西就是想要的東西),我們以核磁技術為例:核磁技術在1938年被Isidor Rabi發明,他得到了1944年的諾獎。兩年後Felix Bloch 和 Edward Mills Purcell用這項技術來測定液體和固體的結構,1952年他們得到了諾獎。現在我們用於確定小分子結構的手段往往就是核磁氫譜碳譜和LCMS。而測量大分子結構手段需要更複雜,從核磁技術上來看,它被能應用到生物分子的測量中來可能需要比測量小分子有更高的精確度和靈敏度,這麼說來,再晚幾年才能做得到,而普及起來又要好幾年。這麼算算,在七幾年就有公司開始做生物分子藥物,確實是了不起的事情。

如果這段歷史我扯錯了,還請指出...

上面扯遠了...

回到這個折線圖,雖然到了2000以後大分子藥物數量貌似多起來,大有和小分子藥物分庭抗禮之勢,但從歷史積累和當年上市個數來看,那是遠遠比不上的。從圖上看出來,小分子藥物的上市在1996年打了一針雞血以後逐步回落到正常水平,每年上市藥物數量已經趨向平穩。而實際上近十幾年FDA每年批准上市的藥物數量總歸是在三十來個最多四十個左右。例如這是2013年的報告:NEJM — FDA New Molecular Entity Approvals 2013。

目前無論是小分子藥物的研發或者是大分子藥物的研發流程,基本上形成了較為規範的模式,詳情請看藥物是如何發明的?。既然流程相對固定,那只要做生物藥的公司越來越多投入越來越大,那生物藥的發展也會在到達瓶頸之前得到高速的發展。雖然從這折線圖裡看到貌似看不到這種趨勢。

上面的倒數幾句話還隱藏了我的另一個意圖,那就是:小分子藥物的發展到達了一個平台期(瓶頸),每年發展速度已經固定在一個區間,難以突破。這不單是體現在每年新藥上市的個數浮動在某個區間,更要命的是,醫藥研發企業每年投入越發龐大,而成果卻無什突破(單從個數來看)。不過從治療疾病的種類來看,確實也是有進步的,我猜在某個時期,小分子藥物的研發從技術手段、研發程序、指導思想、儀器設備等等亂七八糟的因素會累積起一個革命點,然後不從量而從質上有一個突破。此外孤兒病也在此次革命中得到關注和治療...

由於處在平台期,小分子藥物被趕上或超越也就是時間問題,不過這並不是說小分子藥物就沒前途了,只不過說這類藥物開始穩步前進,而不是加速前進。不過從總量上來講,想超越小分子藥物市場,too early man, too early...

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再來看看這個:lonza.com 的頁面

在09年的時候,人們發現在研的藥物種類比較。化學藥物(小分子)佔到62%的樣子,而剩下百分之三十五的都是大分子藥物。這說明什麼?大分子藥物研發飛速增長呀...當然不是說小分子藥物的研發總量就下降了,實際上是整個市場在擴大,而驅動力很多來自於大分子藥物的增長...在09年的時候,人們發現在研的藥物種類比較。化學藥物(小分子)佔到62%的樣子,而剩下百分之三十五的都是大分子藥物。這說明什麼?大分子藥物研發飛速增長呀...當然不是說小分子藥物的研發總量就下降了,實際上是整個市場在擴大,而驅動力很多來自於大分子藥物的增長...

最後來看看這個趨勢報告:Pharma Market Trends 2010

從大公司的角度來講,小分子藥物的研發始終是重點,不過關注點一點一點的往生物藥挪呀。真是從大公司的角度來講,小分子藥物的研發始終是重點,不過關注點一點一點的往生物藥挪呀。真是

妻不如妾呀,咳咳,我錯了...

而中型的公司對生物藥的關注也慢慢增加,不過很緩慢,專心致志做化藥呀...

最後,那些以生物技術有限公司作為結尾的公司卻是另外一番景象,他們的大部分精力都擺在生物藥上,包括了抗體和各種用於治療的蛋白質... 而我們在各種工業園裡看到最多的醫藥企業除了五百強還有啥?沒錯,就是***生物技術有限公司。雖然手頭上沒有確切數據,不過這些大中小型企業可真讓生物藥物的發展欣欣向榮呀...

說到這裡,讓我想起來一個講座:之前去安捷倫總部參觀的時候,他們的副總(萊安娜?)給我們介紹了安捷倫的業務。其中說道現在生物藥(大分子藥物,各種蛋白,疫苗,單抗啥的)的發展越來越快。目前小分子藥物的年銷售是四五百億美元(?不確定)而生物藥只有百來億?預測到2020年左右,小分子藥物銷售會達到六百億的樣子,而生物藥會達到三百億,而到了本世紀中期,2050年左右,這兩個分類將會持平,都會有六百億的樣子。當然這只是預測。所以說今後的幾十年內,大分子藥物的市場佔有率會越來越高。後來我問了她一個問題,問她會不會覺得化學藥會消失,因為生物藥發展的如此迅猛。她說:她覺得不會,因為至少一些需要長期服藥的藥物大概不會都是大分子藥物,畢竟口服問題還沒解決,所以不會消失... 我對這種觀點深以為然,因為我就是搞化學藥物的...

最後的猜測:如果有誰可以搞出一套通用的能解決大分子藥物口服問題的方法,相信他離諾獎也不遠了,並且日本人已經做出來可以口服的丙肝疫苗了,至少在老鼠身上試驗是成功的,真期待呀... 對於化學藥物來說,他們應該不會消失,而是繼續蓬勃發展,市場還是廣闊的...

創新總在小公司啊,雖然領導潮流的是五百強們...

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@Kyoukai 最後補充一點日本人口服丙肝疫苗的事情:

Oral administration of genetically modified Bifidobacterium displaying HCV-NS3 multi-epitope fusion protein could induce an HCV-NS3-specific systemic immune response in mice

文章我是下下來過,不過我不是本專業的也沒大看懂,如果有機會能聽到作者做的報告的話,相信能學到更多(從我的角度來講)。希望有誰能解讀一下這篇文章...文章我是下下來過,不過我不是本專業的也沒大看懂,如果有機會能聽到作者做的報告的話,相信能學到更多(從我的角度來講)。希望有誰能解讀一下這篇文章...

從文章發表來看,雖然我覺得口服疫苗是很牛逼,但他們把這篇文章發表在Vaccine這本IF=3.5左右的雜誌上而不是CNS之類的雜誌上,說不定其中的研究是不是有些什麼問題,或者說是不是之前已經有人做過類似的事情而我們太無知,還是說這本雜誌就是疫苗領域最高期刊了?

總得來說,這個東西還是很厲害的呢...= v =...

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@黃石 君在評論裡說Sovaldi能徹底消除丙肝...

我震驚了一下,隨即想:有可能麼...

於是乎找了一點Sovaldi的資料。

傳送門: gilead.com 的頁面

SOVALDI is a hepatitis C virus (HCV) nucleotide analog NS5B polymerase inhibitor indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) infection as a component of a combination antiviral treatment regimen.

上圖是Sovaldi的使用方式...上圖是Sovaldi的使用方式...

看起來對於4型丙肝都是有效的,並且聯合用藥三到六個月的治療週期其實對於丙肝病人來講也還好,不錯不錯...干擾素和利巴韋林麼,果斷的黃金組合麼...

此外,這個藥確實牛逼啊,能治癒服用藥物的90%的病人,可謂藥到病除呀...

如此像仙丹靈藥的東西,我想不會如此完美吧...

懷著黑心,我果斷調查了Sovaldi的價格...

嗯,仙丹果然要有仙丹價呀,重磅炸彈呀炸彈...

這藥物一天一片,一片$1000... 請注意前面那個貨幣符號,不是軟妹幣,而是$$$...

一天1000,十天10000,一月30000,三月90000,半年180000... 這可是美刀...

治療一月可買寶馬,治療半年即換豪車...

如果是軟妹幣的話,治療三月五十幾萬還不算稅!

嗯,這個藥物的療效真心好...

唉,這個藥物的價格真心高...

坐等專利過期...

重磅炸彈呀炸彈...

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評論區 @韓鍋 提出一個問題:

大分子藥物相對於小分子藥物有什麼優勢呢?

我在想... 我擦,這個... 可以開另外一題了... 雖然開了也不會有人關注...

既然被捧場了,那我就略做粗淺描述吧,個人觀點,未必就對...

其實在我看來最大的優勢是我幹得了的事情你幹不了,你幹得了的事情我幹的好...

但是請不要誤解,這個所謂優勢未必是大分子藥物相對與小分子藥物的優勢,也有可能反過來的。

如果非得要說的話,他們兩者治療的領域貌似重疊部分不是很大(我不確定),所以多數情況是,我做到的你做不到...

既然是扯淡,那我就扯開一點:

我們是怎麼研發新藥的呢?這已經在相應的問題有過回答,不知道是不是我...

keep this idea in mind,當我們發現一個疾病有相應的內源性因子的時候,我們第一個想法是什麼呢?

如果是我的話,我就會想:我擦,模仿之!

原因在於,這個內源性因子(無論是蛋白質也就是大分子,抑或是小分子)能引起或者治療某個疾病,那我們不找它麻煩還找誰?所有的進步都是從模仿開始再有創新的,至少我是這麼認為... 所以如果發現的這個東西是個小分子,那我們很有可能做出來的藥物是小分子,反之亦然...

上述只是代表了其中一些情況,當然也有別的情形,但是這個會比較好理解... 簡單來說就是模仿對像大就做大的,小就做小的...

具體到一些例子:

比如 @黃石 君提出的Sovaldi

這個小分子藥物是丙肝病毒RNA聚合酶抑制劑,它是個前藥,經過代謝後成為活性分子和RNA聚合酶NS5B結合。由於它長得跟尿嘧啶一個鳥樣,NS5B認不出它是奸細,就把它當作友軍了,後果可想而知...扯遠了...這個小分子藥物是丙肝病毒RNA聚合酶抑制劑,它是個前藥,經過代謝後成為活性分子和RNA聚合酶NS5B結合。由於它長得跟尿嘧啶一個鳥樣,NS5B認不出它是奸細,就把它當作友軍了,後果可想而知...扯遠了...

所以你可以看到結合於這個酶上面的分子長得都比較小,因為結合位點就這麼大,沒辦法...

另一個例子是GLP1受體激動劑:

GLP1受體是GPCR B家族受體,特徵是有一個大的膜外端和7個跨膜螺旋,具體來說它大概張這樣:

這張圖來自已發佈的文章:Siu,F. Y.; He, M.; de Graaf, C.; Han, G. W.; Yang, D.; Zhang, Z.; Zhou, C.; Xu, Q.;Wacker, D.; Joseph, J. S.; Liu, W.; Lau, J.; Cherezov, V.; Katritch, V.; Wang,M. W.; Stevens, R. C., Structure of the human glucagon class BG-protein-coupled receptor. 這張圖來自已發佈的文章:Siu,F. Y.; He, M.; de Graaf, C.; Han, G. W.; Yang, D.; Zhang, Z.; Zhou, C.; Xu, Q.;Wacker, D.; Joseph, J. S.; Liu, W.; Lau, J.; Cherezov, V.; Katritch, V.; Wang,M. W.; Stevens, R. C., Structure of the human glucagon class BG-protein-coupled receptor. Nature 2013,499 (7459), 444-9.

紫色和藍色部分就是受體本身,很巨型,結合口袋很大,所以他的內源性配體GLP1,就是綠色那段多肽,也很大,目前上市的GLP1R激動劑都是這種多肽...

對於這種情況,我們不是不想找到小分子,而是確實很難找,當然也不是沒找到,不過成不了藥,上不了市...

上面兩個例子就是典型的我做得到,你做不到類型...

也有你做得到我做的好的類型,例如長期服藥的話還是化學藥物較好,因為可以吃不用打針;或者現在某些單抗對腫瘤的治療效果要比一些小分子抗腫瘤藥物要好,至少不用在殺死腫瘤細胞前殺死病人...

我就不舉例了...

當然不同種類的大分子的目的是不一樣,比如說vaccine是用來刺激免疫系統達到預防疾病的目的,上述GLP1同類物是為了治療糖尿病的,單抗類也是通過免疫系統來治療疾病的,比如說腫瘤... 由於機制和目的不一樣(例如你不能讓一個小分子藥物來刺激免疫系統來預防乙肝或者乳腺癌或者說長期吃一個大分子藥物來治病),所以比較起來也困難,或者不應該這樣籠統的比較,至少我貌似不具備此項功能...

不好意思喵...

以上...

【李剛的回答(3票)】:

個人意見是:1.小分子往往是生物體內活性大分子的替代物,往往存在某種結構或構象上相似的地方,從而模擬活性大分子的活性,比如嗎啡、杜冷丁。2.小分子合成容易,價格較低。3.小分子比較容易被人吸收和利用,比如結構複雜的大分子往往較難通過消化道被吸收,或者被消化道內的物質破壞而失活。4.大分子的性質與結構很多沒有被搞清楚,作為藥物有未知風險。

當然以上並不是總是如此的,事實上,近年來大分子被成功應用的例子也不少,不過價格往往比較高,給藥方式也比較有限,特別是很難口服。

【夏木木彡的回答(0票)】:

其實吃藥的時候,都是通過腸道吸收,然後進入血管,在藥物進入作用部位時,是通過毛細血管,毛細血管壁細胞間隙是不允許大分子物質通過的,所以用小分子藥物吸收率更高

【海子的回答(0票)】:

有些問題小分子解決不了了,再加上現在的蛋白表達、純化等相關技術日漸成熟,人們就開始尋找治療某些疾病(比如腫瘤、病毒感染等)更有效的大分子藥物。小分子和大分子都不是萬能的,將來不存在誰取代誰的問題。

【markyu的回答(0票)】:

簡單來說,小分子藥物便於製成口服制劑以及便於化學合成

【鄭聊聊的回答(0票)】:

另外一部分就是化學合成的,化學合成的東西,分子量都不會太大。

【zmzhong的回答(1票)】:

我覺得小分子容易透過細胞膜,容易被吸收啊,容易結晶提純啊。

【Kyoukai的回答(1票)】:

因為過大的藥物合成太難成本太高,而藥物的研發和審批是一個非常緩慢而且難以預期的過程,所以「古老」一些的藥物是現在市場上藥物的主體,其實各類大分子比如紫杉醇,半合成紅黴素以及各類單抗一類的也還是挺多的~

標籤:-醫學 -生物學 -化學 -藥物 -藥學


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