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統計物理/生物物理有什麼有意思值得深入的研究嗎?

2018年07月18日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 3 ℃ 次

【遠勝的回答(21票)】:

說幾個自己瞭解過的。

前面 @趙永峰提到了在非線性群體行為,以及細胞層面分子統計行為的研究,這兩個都是統計物理應用到生物裡面的經典研究。就我自己的瞭解,統計物理用到生物物理研究的大概有這麼三個方向。

一是經典的統計物理直接用於生物現象,比如用於分子結構預測,多聚物的形成與性質,生物群體性質。傳統的物理學家轉向生物物理多數都是做這個,主要是研究方法和傳統方法比較接近,只是換了一個研究體系,主要運用統計力學原理,比如能量最低,長程關聯性質等。比較經典的有多聚物模型,以及北大定量生物中心湯超教授在國外工作時提出的蛋白質可設計原理。比較好玩的有研究生物social network的,比如各種菌,現在研究比較多的還有海洋魚群運動的,我記得之前還有人專門做實驗調整魚個體的各種參數,來觀察整體運動變化的。這裡面有短程關聯和長程關聯如何耦合的問題,有不少深刻的統計物理原理包含其中,不過我瞭解不是很深入。感覺可能會應用到生物體節發生等現在還有爭議的問題上。

二是網絡。網絡的統計性質是統計物理領域近二十年(可能不到?)非常重要的一個分支,國際上的大牛Barabasi算是開創者,國內有中科院理論物理所的周海軍教授,也做的很好。但是網絡研究用於生物上的,多是借鑒網絡中的拓撲與模塊的概念,倒是鮮見用到經典統計物理的東西的(如果有熟悉的還請提醒我)。用於生物的工作比如有Uri Alon研究E coli基因調控網絡模塊,以及現在流行的大規模基因和蛋白質調控網絡,這已經是生物信息學一個重要的前沿陣地了。

三是生物功能與熵,信息和能量耗散之間的關聯。這是最近幾年新起的一個方向,用到並驗證了近年來非平衡態統計物理的許多重要結論,比如Jarzynski's equality, fluctuation theorem. 其主要思想是把生物過程當做一個非平衡態過程,而不是經典的平衡態或近平衡態,而且主要的結論是「活」的生物要有功能,必須工作在遠離平衡態的狀態。主要研究工具是基於動力學的Master equation。實驗工作有DNA和RNA的拉伸實驗,但主要的還是理論工作。比如分子馬達在有負載情況下的運動,PRL 99, 158102 (2007)。關於motor的研究已經是一個非常龐大的分支了,現在主流的觀點是把motor當做一個rachet。日本有很多人在做體外馬達的研究,比如PRL 104, 198103 (2010)。

然後另外一個方向就是研究生物功能與能量之間的關係,比如錢紘研究表示,proofreading精確度越高,能量消耗越大。最近的研究有適應性與能量之間的trade-off,Nat. PHY. DOI: 10.1038/NPHYS2276,主要觀點就是生物功能實現越「好」,需要的能量也就越多。這是用統計物理的方法闡述生物功能cost的一個重要突破口。

暫時想到這麼多,有錯誤的地方還請指正。

【調和級數的回答(27票)】:

不是做生物物理的,瞭解不多,提幾個我知道的。不過某些觀點可能有點陳舊,畢竟兩年沒關心過這個領域了。

1. 蛋白質低級結構決定高級結構的機制。

可以說,這個問題如果取得重大突破,是值一個諾獎的。

通常認為蛋白質的四級結構如下:1. 一級結構,指氨基酸殘基的序列及修飾(磷酸化、甲基化、乙酰化等);2. 二級結構,肽鏈局部形成的結構,主要是α-螺旋、β-折疊和無規則捲曲(coil),還有一些比較少見的比如Ω-回折、π-螺旋等;3. 三級結構,指一個蛋白質單體的全部原子的空間排布;4. 四級結構,指多個蛋白亞基組成蛋白復合體的結構。

上世紀初Anfinsen的經典實驗證明蛋白質的一級結構可以決定二、三級結構。後來分子伴侶的發現部分否定了這個論斷。但大體上我們依然可以認為,在沒有其他蛋白(分子伴侶)的相互作用下,蛋白質的一級結構決定高級結構。而蛋白質的一級結構是容易知道的(通過基因序列推斷或者質譜測定),高級結構是不容易知道的(你看多少CNS的論文就是解了個結構外加少量生化分析),那麼能不能根據一級結構來預測高級結構呢,甚至,預測哪些蛋白會和它相互作用以及這個作用對高級結構的影響?

目前的研究現狀是,通過機器學習的方法(神經網絡、支持向量機等),可以很好地預測二級結構,但三、四級結構依然非常不准。去年一個從上海生化所請過來給我們講課的老師說,他有一次用目前公認最好的預測算法預測他要研究的一個蛋白結構,過幾個月這個蛋白的結構被解出來了,發現預測的準確率連20%都沒有。而且這個問題的關鍵不在於你有多高的準確率,而是對蛋白折疊的機制有多深的瞭解,或許某一天機器學習可以牛逼到三四級結構都預測准了,但這不代表我們真的明白蛋白折疊的規律了。

目前這個領域比較牛的是西雅圖華盛頓大學的David Baker:The Baker Laboratory

順便說一下這個研究出來了「有什麼用」。純科學的角度講,就是我們對蛋白折疊的機制有了深入的認識。從工程的角度講,就是我們將有能力設計具有特定功能的新的蛋白。當前諸多聽起來碉堡的生物技術,諸如DNA重組、PCR、光遺傳學、基因組編輯,其實說白了就是大自然老早造了一個特定功能的蛋白放在那兒,某一天一個幸運兒發現了並拿過來用而已(或者加點簡單的改造)。如果大自然沒有造這個功能的蛋白呢?那咱就幹不了。相當於舊石器時代只能拿現成的石頭用,最多是新石器時代一樣至少可以磨一磨再用。舉一個例子,目前核酸定量可以用qPCR,定量準確且敏感,而蛋白定量還只能用Western Blot這種半定性半定量的方法,原因是大自然造了DNA聚合酶而沒有造蛋白質聚合酶。如果我們能充分理解蛋白折疊的規律,並利用這一規律設計我們想要的蛋白,那生物學相當於從石器時代跨入青銅時代了:你要耕地,但大自然沒有現成的鋤頭,沒事兒,咱們自己設計並製造一個。

2. 生化反應的隨機性。

我們知道化學反應本來是隨機的,只是試管中反應的分子數動輒以阿伏加德羅常數計,於是反應的隨機性就被掩蓋,表現為統計性質。細胞中的生化反應和試管中的化學反應最大的不同是反應分子數太少,數量級大約是1e0~1e3。例如,對於二倍體細胞,一個基因只有2個拷貝,轉錄出的mRNA可能只有數千(這算表達量高的了)。於是反應的隨機性就體現出來了。有時也叫噪音。

生化反應的隨機性會導致很多很重要的現象。舉幾個例子:

1)文獻:ncbi.nlm.nih.gov/pubmed。作者發現斑馬魚後腦發育中會形成pattern,通過建模發現,這種pattern只有隨機性模型可以模擬出來,確定性模型模擬不出來。PS:通訊作者是武大校友。

2)基因表達的異質性。這可能是一個更重要的例子。由於隨機性的存在,每一個細胞都是不一樣的,即使它們有完全相同的遺傳背景和生長條件,使得一群細胞呈現異質性。在腫瘤中,異質性可能是導致化療失敗的原因:藥物只能殺死一部分細胞,另一部分殺不死。

3)基因表達的pulsing現象。假設有一個表達活躍的基因,它在每個時間點上被轉錄一次的概率應該是相等的,表現為一段時間內總轉錄出的RNA分子數服從泊松分佈。但實驗發現,有些基因確實如此,有一些卻不是,而是一會兒「噗」地轉錄出大量RNA,一會兒又不動(但基因一直處於開放狀態,並沒有被關閉)。這就是pulsing。

去年Science上有若干篇綜述講到了pulsing,有時間把圖貼上來。

哈佛的謝曉亮教授最近有一篇cell論文探討了pulsing產生的機理:Mechanism of Transcriptional Bursting in Bacteria: Cell。有興趣可以讀一讀。不過,最吸引我的是裡面有一張圖:

有沒有感覺萌翻了!!!就是一隻難受的雞蛋啊!!!有沒有感覺萌翻了!!!就是一隻難受的雞蛋啊!!!

【趙永峰的回答(17票)】:

謝邀。最近在法國搬磚,下周回去之後可能才有時間細細完善這個……

我最近在做一些Bacterial Pattern Formation的東西。pattern formation是指那些遠離平衡態的系統呈現的有規則的圖樣,因為遠離平衡態所以傳統的極小化自由能的思路都不太管用,更多的需要從非線性的微觀機製出發來討論。欲知詳情可以看Rev. Mod. Phys. 65, 851 (1993),提醒一下這篇review有273頁……

其中E. coli的運動機制也很有意思。它和diffusion、一般的random walk有點不同,是一個run and tumble的運動。每次直線跑一秒左右後,會停下轉個圈,再繼續跑。雖然長時間的極限下和diffusion沒什麼區別,但是短時間去看Fokker-Planck方程還是和布朗運動不太一樣的。更重要的是,這種run and tumble的機制給E. coli帶來了化學趨向性。這個可以參看When are active Brownian particles and run-and-tumble particles equivalent? Consequences for motility-induced phase separation。我還在啃相關文獻……

Cell Size Regulation……我以前老闆搞過酵母的cell size control。他們有個蠻不錯的模型……network倒是我這幾年來一直在念叨的東西……嗯……可惜我現在沒機會做和這個相關的問題……

其實生物中很多問題都和統計力學脫不了干係……還有比如細胞膜的形狀。細胞膜具有液晶的性質,寫出並極小化它的自由能可以預測細胞膜的形狀。據說這個與紅細胞的形狀非常吻合,並且預測出一種新的磷脂雙層的囊泡形狀在實驗中發現了。這個是劉寄星、歐陽鍾燦他們的工作了,有點年頭了。

還有一個分析模型對參數敏感性質的方法,也借用了一點點統計的方法。還有quasi-potential……嗯,其實topic挺多的……

【傅渥成的回答(31票)】:

現在的生物物理已經是一個獨立的學科,它有自己的中心問題和研究方法,以今年(2014)在北京召開的國際生物物理大會為例(Session Speakers-icbp),以其各分會場的主題,可以大致知道目前生物物理研究的一些方向。

  • S1 蛋白質動力學及功能

  • S2 蛋白質折疊、錯誤折疊、聚集與疾病

  • S3 演化動力學

  • S4 系統生物學與網絡

  • S5 生物膜與細胞力學

  • S6 新生物技術與儀器

  • S7 單分子生物物理

  • S8 基因組結構與非編碼

  • S9 軟物質與生物材料

  • S10 癌症的物理學

  • S11 神經生物學與網絡

  • S12 活細胞的物理學

如果說蛋白質的結構功能動力學,系統生物學,神經,生物膜和軟物質等方向屬於生物物理領域比較經典的方向,那麼我標成粗體並加下劃線的幾個方向則是從這些經典方向上分出的一些有些新穎的領域,例如:演化動力學和癌症物理學都從系統生物學裡分了出來。

說到這裡,似乎還沒有具體回答到題主的問題。有些什麼問題是值得深入研究的嗎?這個問題會很難回答,因為不同的人興趣各異,可能會對這些問題有些不同的看法,而我想,或許這個問題可以換個方式來表達:與生物或者其它複雜系統相關的問題,哪些問題能發表在例如 PRL,PRX,Nature Physics 這樣的物理雜誌上?

泛泛談一下,不求全面,不求分類準確,歡迎各位朋友批評補充:

(1)用比較物理的方法,對一些很重要的生物物理老問題進行的研究,例如蛋白質折疊,如:Phys. Rev. Lett. 110, 108106 (2013)。

(2)集體行為的理論及實證研究,例如 Phys. Rev. Lett. 112, 158701 (2014)。集體行為(特別是網絡上的集體行為)這一方面有不少朋友已經舉出很多例子。在這方面,Active Matter 也是一個比較新的領域。journals.aps.org/prl/pd

(3)建立小系統能量、熵、信息、耗散、記憶等與非平衡統計物理關係的文章,例如 Phys. Rev. X 4, 031015 (2014) 和 @遠勝 已經提到過的 nature.com/nphys/journa,

(4)對「設計原則」的研究,即面對生物體(或者生物分子、生物網絡等)考慮:「為什麼會是這樣」或者「受到哪些限制」,例如:Phys. Rev. Lett. 110, 018104 (2013)。

(5)有意思的問題。Phys. Rev. X 2, 011011 (2012), Phys. Rev. Lett. 113, 068001 (2014)。

【微光的回答(7票)】:

說一個比較有趣一點的研究吧,應該勉強算是biophysics裡面的。是我們這邊的一個物理系的院士晚年轉行(?)後做的東西。

他主導的交叉實驗室前兩年招了幾個文科的研究生,在人文社科的期刊和學報上發了一些小文章——我聽到好幾次這麼開頭的介紹。

這個實驗室做的是腦科學方面的研究,與物理相關的部分是通過fMRI技術進行成像。一個簡單的例子是研究被某種特定條件激活的腦區:比如先對被試出示空白圖像,取得空白狀態下的腦圖;再向被試出示特定的圖片、或其它刺激etc,取得該時的腦圖。通過對比可以知道這個刺激激活了大腦的哪個部分。聽這個實驗室的一個老師吹過這個方法的優點:fMRI是根據脫氧血紅蛋白的濃度進行成像的,因而特別能表徵局部血液供應的增加,同時又不會因為需要在腦上貼電極而令被試產生額外的緊張感……

不過,除了這種與心理和醫學相關的文章,偶爾也會出一些類似「意識的本質」之類的東西,我當時就搜到過一篇……

實驗室的其它一些方面與物理的關係並不太大,暫且略過不表。值得一提的是,與這個實驗室相關的人員的背景極廣,包括物理、生物、醫學、心理、計算機、語言學……以至於他們組開了一門通識性質的課,8次課分給了6個老師。然後這實驗室也包括了不同深度的研究項目,從phd's work到undergraduate's project都有,有個認識的同學在那邊做的題目是「兒童珠心算對大腦發育的影響」。嗯,他是物理系的。

【知乎用戶的回答(0票)】:

覺得研究記憶很好。

我們這裡很多研究神經元的物理結構的,就跟network相關了,都是提出基本的結構,然後物理仿真。具體就不懂了。(每次聽他們生物物理的講座,就睡覺,今天看一個人的畢業答辯,有睡著了。)

【知乎用戶的回答(1票)】:

我知道統計物理一直有很多在社會科學上的應用,最近偶爾也會聽到這方面的講座,但並沒有非常深入的瞭解。

找到一篇比較新的review

Statistical physics of social dynamics

arxiv.org/pdf/0710.3256

裡面大概講了統計物理在意見模型(比如投票選舉),文化傳播,語言傳播,群體行為,分級制度形成等等。

另外曾經聽說有人試圖用統計物理模型解釋蘇聯解體。。。

標籤:-科學 -物理學 -理論物理 -統計物理 -生物物理


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