藥物成癮研究的未來趨勢是什麼? | 知乎問答精選

 

A-A+

藥物成癮研究的未來趨勢是什麼?

2018年10月12日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 4 ℃ 次

【張鍾玉的回答(25票)】:

謝大神邀啊,Orz,老規矩,先跪再答。想少看廢話的只需要看加粗下劃線。

我先來回答這道題再來說成癮的方向。

——————————————————————————————————————————

樓主是為了面試,然後導師姓名和研究機構我都問到了,上海神科所確實是全國最NB的地方之一了,先拜一拜樓主大神。然後我看了看周老師的簡歷,只給到了09年的文獻,我感覺不太像是研究成癮的呢?確實有跟多巴胺相關的,但是看不出成癮的端倪,我又去pubmed了一下,因為重名比較多所以就加了研究機構查的,也沒查到成癮相關的內容,是換機構了還是方向有問題呢……所以我也不知道怎麼幫你啊。後來我問了問在上海神科所的童鞋,他說知道這個人就是不知道幹嘛的……

——————————————————————————————————————————

然後是成癮方向。其實我答過這題啊!!只不過答的比較水啊!!

趨勢其實是一個很水的話題,因為我們可以把一個學科分為無數類,每一類都有可能有交集但是重點又不同,比如成癮,我想按對來分:神經科學層面和心理學層面,流行病調查和動物實驗研究,多巴胺通路、谷氨酸通路和GABA通路,VTA到NAc投射和各種其他投射,synaptic NMDAR和extrasynaptic NMDAR,成癮的易感性和成癮後的戒斷,成癮過程的研究、戒斷的研究以及incubation的研究……等等等等……這一段可以被認為是廢話,但是我又不得不說,每一個領域每一個方向,都可以做到年年有文章,甚至每個月每個方向都會有文章,CNS沒出,PloS one總要有,所以每個領域都是潮流每個領域都不能被忽視,也無法說出先進的趨勢到底在哪。而我才疏學淺,這類問題讓我來回答真的是難為我了……

最基本的,投射上的聯繫,不止是成癮,而且是整個神經科學領域都需要的。我一直認為,投射這種解剖和組胚才會研究的內容,早在二十世紀六七十年代就應該完成了,現在不應該再有新的大文章了,但其實到現在為止還依舊有很多這方面的大文章,拿11年的一篇science,Linking context with reward: a functional circuit from hippocampal CA3 to ventral tegmental area,文章聽易懂的,VTA是跟成癮很相關的腦區,海馬也是大眾所熟知的對於環境記憶比較重要的腦區,海馬一放電(以某種頻率),VTA就誇誇誇的放電,被用以解釋吸毒的環境性線索誘導的復吸行為,也就是當年我經常在橋根底下吸毒,現在戒了,然後回到橋根底下還想吸毒。曾經的認識是海馬到VTA有興奮性投射,至少我是這麼認為的,而這篇文章發現海馬到lateral septum有投射,然後lateral septum到VTA的中間神經元有抑制性投射,然後對海馬的椎體神經元解除抑制,導致了海馬椎體神經元的興奮。而後還做了個行為學。所以我覺得投射還值得繼續做,因為還應該有沒發現的。nature method那篇文章,關於SAD△G的,其實也是用來找腦區直接投射的,所以不止是我,也有很多真正的科研人員也覺得這方面值得繼續搞。投射不止指的是宏觀的腦區投射,還包括突觸層級的,從過去人們對於同一個神經元的理解是只能分泌一種神經遞質,到現在同一個神經元甚至是同一個突觸內居然可以分泌兩種遞質,而且甚至一種是興奮性的一種是抑制性的。我覺得這就是大發現,因為他顛覆常識。所以即便是常識也有研究的價值,因為常識經常會被顛覆

再往裡說一個層面,生物物理層面的分子結構,雖然我對於分子結構的文章沒有一篇看得懂,但是從發表的雜誌級別,和abstract的介紹來看,對於功能確定方面起著非常大的作用,比如Girk的結構出來之後就能知道他的不同的輔助分子,作用位點,之類之類的,不過我不懂所以沒法說。

行為學層面,藥理學研究,這跟上面兩個內容就是兩個方面了,雖然我一直很鄙視心理學,但是不可否認的這些都是實驗心理學的範疇。藥理學研究的萬金油,就是打藥組和Control組對比嘛,這樣,不同的藥物對於不同的動物模型(自身給藥,CPP,行為敏化)基本上是無限種組合。然後出現不同的心理學和行為學的解釋,甚至很多文章都不去解釋分子機制的,那就是真真正正的藥理學實驗!這種實驗非常高產,而且很注重寫作,如果你能把自己的文章說的很有意義那就很有意義,其實我個人趕腳意義都差不了太多。純淨的行為學實驗可以給人啟發的,如果腹腔的系統給藥給人的啟發不夠多的話,那麼微注射的腦區給藥給人的啟發就很足了,這種屬於前瞻性的實驗可以為後來的分子機制的解釋帶來很多啟發。

那麼行為學完了,我們該找一找其中的機制了,有一些情況是找投射,有一些情況是找分子,打藥的時候打分子的拮抗劑,就可以證明行為學的改變可能跟這種分子相關。那麼分子跟行為怎麼去聯繫?投射的分子跟行為怎麼去聯繫?很多實驗做得很特定的,他們只看一種投射的一類神經元的放電甚至是一種分子的增減對於某種行為的影響。然後跟人們已知的知識偶聯。甚至通過一些極端的方式,使得人們可以實時的改變分子或者投射的變化,比如多巴胺的探針,比如光遺傳,比如化學遺傳,通過興奮或者抑制投射來找到投射與行為的關聯性。也可以實時的觀察分子或者投射的興奮,比如鈣離子敏感的螢光蛋白,比如in vivo的電生理。而且做工越來越細緻。

而當你看完這些研究之後你就會發現一點驚人的發現,一種行為學,一種記憶,往往和很多通路或者分子都是充要關係。讓人很疑惑,讓人質疑大腦的讀卡器和內存條在哪裡,到底哪裡是儲存,哪裡是識別。我到現在也搞不清我自己為什麼會思考,為什麼會回憶。如果我把一個大腦切片,在我的電生理chamber中,那片200-400微米的切片上的細胞大多都是活的,也有spontaneous EPSC,我也可以去激發他們放電,他們,到底有沒有在思考?

然後就是我所沒接觸的領域,流行病學調查。我一直認為對於我們這些人來說這是一個蛋疼的領域,艾滋病和成癮?那跟我們研究成癮的又有什麼關係?不就是針頭麼?後來我如同白癡一樣緊張的在DC跟眾多老師吃飯的時候才聽說一個人是研究這個方向的,艾滋病和成癮,而且很有錢,我就不明白,他在研究啥,後來才知道,艾滋病毒的TAT居然可以促進紋狀體多巴胺的釋放!這樣人感覺很驚訝,這對於我來說也是常識的顛覆,還是那句話,神馬領域都可以讓常識顛覆,都可以出大結果。很多時候你的實驗室裡的研究可以來源於流病,可以在一開始引用流病,你比如說susceptible和resilient就可以通過流病找靈感。有很多事情跟我們想像不一樣,不是所有人都越刺激越挫,那他可能就是resilient,我們可以在流病中發現哪個resilient值得研究,哪個更感興趣。

心理學的觀點方面,這些東西就不是我們這些小輩可以幹的了……基本都是長輩們經過經驗的積累,而總xia結bian出來的,我不得不承認我不太喜歡思考老鼠到底在想些什麼。

子非老鼠,你怎麼TM知道人家想什麼呢?

子非我,你怎麼知道我TM不知道人家想什麼呢?

結果:

埋大理石的實驗——強迫症和刻板行為

刻板行為——精神分裂症

open field中央區時間增加——不焦慮或者不正常

強迫游泳時間降低——焦慮、抑鬱、PTSD

高架十字——焦慮、抑鬱、PTSD

自身給藥老鼠壓桿次數前密後稀——衝動性增強

把老鼠放一個高台上看他會不會二到往下跳——衝動性

用聲音嚇老鼠之前給個小聲音,看看老鼠是不是會沒那麼害怕了——精神分裂症

…………

好難理解的好吧……不過這方面也確實是起到了綱領效果,畢竟都是大科學家出的設想。

電生理方面,現在很少有不帶電生理的行為層面神經科學文章了我感覺,畢竟是聯繫微觀和宏觀的利器,由於光遺傳和化學遺傳的出現電生理也越來越得心應手了,特定神經元特定投射,甚至可以在不麻醉的in vivo下完成單個神經元的電生理記錄。不過知乎的電生理專欄確實有點水來著

——————————————————————————————————————————

到後面說的基本上都是神經科學的了,肯定說的不全也不準確,不過什麼時候想到再說吧。

最後再給大神跪安走人Orz。錯字什麼的就自己跟著感覺走吧。

【余亞軍的回答(0票)】:

人工智能藥物生理反應模擬,

通過計算就ok了。

標籤:-神經科學 -腦科學 -神經學 -藥學


相關資源:





給我留言