新藥從研發到上市需要經過哪些流程? | 知乎問答精選

 

A-A+

新藥從研發到上市需要經過哪些流程?

2019年08月31日 知乎問答精選 暫無評論 閱讀 3 ℃ 次

【波意耳的回答(31票)】:

現在已經有生物藥(疫苗)和抗體藥(抗體耦合小分子)這種超越了傳統教科書上內容的藥物上市了。下面我們以傳統的小分子化合物藥(比如青黴素,比如對乙酰氨基酚)為例,大致說一下藥物研發從無到有到最後上市的流程。

i. 臨床前研究。

1.藥物靶點的確認。

這個是所有工作的開始。只有確定了靶點,後續所有的工作才有展開的依據。

2.化合物的合成。

這個階段的工作主要負責新化合物的合成,現有化合物的結構改造和優化。

3.活性化合物的篩選

不是所有合成出來的化合物都能有理想的活性,在這個階段需要通過生物實驗手段篩選出初步有活性的化合物用作備選。這些化合物叫先導化合物(lead)。得到的活性數據可以結合化合物結構得到初步的構效關係分析。構效關係可以有效的指導後續的化合物結構優化。這一步工作主要在細胞實驗層面展開。

同時也存在一個化合物對目標A靶點沒有作用,卻有可能對其他的B靶點C靶點有非常好的活性的情況,暫且不表。

4.返回到2進行下一步的化合物結構修飾得到活性更好的化合物。

2到4這是一個循環,直到我們得到了活性足夠理想的化合物。

上面的內容也就是藥物化學領域的大致工作範圍了。

5.評估藥物的藥理作用,安全性與毒性,藥物的吸收、分佈、代謝和排泄情況(ADME)。

這部分的實驗需要在動物層面展開。細胞實驗的結果和活體動物實驗的結果有時候會有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。

6.制劑的開發。

總不能弄點化合物就直接往嘴裡倒吧。制劑開發是藥物應用的一個重要環節。比如有的藥胃腸吸收很差,就需要開發為注射劑。有的藥對在胃酸裡面會失去活性,就需要開發為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好,這也可以通過制劑來部分解決這個問題。

前面這些內容都統稱為臨床前研究。是藥物研發的最開端的內容。各個實驗的步驟並不一定嚴格按照這個順序展開,也沒有1、2、3這樣一個明顯的分界線。各個步驟是一個相互包容協調的關係。

ii.臨床研究。

1. 臨床I期。

2.臨床II期。

3.臨床III期。

這部分的具體內容不怎麼瞭解。我從百度知道上找了個回答。可以參考。

zhidao.baidu.com/questi

Ⅰ期臨床試驗

在新藥開發過程中,將新藥第一次用於人體以研究新藥的性質的試驗,稱之為Ⅰ期臨床試驗.即在嚴格控制的條件下,給少量試驗藥物於少數經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然後仔細監測藥物的血液濃度排泄性質和任何有益反應或不良作用,以評價藥物在人體內的性質.Ⅰ期臨床試驗通常要求健康志願者住院以進行24小時的密切監護.隨著對新藥的安全性瞭解的增加,給藥的劑量可逐漸提高,並可以多劑量給藥.通過Ⅰ期臨床試驗,還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息,以便確定將來在病人身上使用的合適劑量.可見,Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗,目的在於觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學,為制定給藥方案提供依據.

Ⅱ期臨床試驗

通過Ⅰ期臨床研究,在健康人身上得到了為達到合理的血藥濃度所需要的藥品的劑理的信息,即藥代動力學數據.但是,通常在健康的人體上是不可能證實藥品的治療作用的.在臨床研究的第二階段即Ⅱ期臨床試驗,將給藥於少數病人志願者,然後重新評價藥物的藥代動力學和排泄情況.這是因為藥物在患病狀態的人體內的作用方式常常是不同的,對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。以一個新的治療關節炎的止通藥的開發為例。Ⅱ期臨床研究將確定該藥緩解關節炎病人的疼通效果如何,還要確定在不同劑量時不良反應的發生率的高低,以確定疼痛得到充分緩解但不良反應最小的劑量。可以說,Ⅱ期臨床試驗是對治療作用的初步評價階段。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗(根據具體目的也可以採取其他設計形式),對新藥的有效性和安全性作出初步評價,並為設計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據。

Ⅲ期臨床試驗

在Ⅰ,Ⅱ期臨床研究的基礎上,將試驗藥物用於更大範圍的病人志願者身上,進行擴大的多中心臨床試驗,進一步評價藥物的有效性和耐受性(或安全性),稱之為Ⅲ期臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗可以說是治療作用的確證階段,也是為藥品註冊申請獲得批准提供依據的關鍵階段,該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗。臨床試驗將對試驗藥物和安慰劑(不含活性物質)或已上市藥品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重複性。可以說,該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。除了對成年病人研究外,還要特別研究藥物對老年病人,有時還要包括兒童的安全性。一般來講,老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些,因為他們的身體不能有產地清除藥物,使得他們對不良反應的耐受性更差,所以應當進行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發毒性和不同的藥物代謝動力學性質等特點,因此在決定藥物應用於兒童人群時,權衡療效和藥物不良反應應當是一個需要特別關注的問題。在國外,兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床後才開始。如果一種疾病主要發生在兒童,並且很嚴重又沒有其他治療方法,美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始,即在不存在成人數據參照的情況下,允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規定。

上述任何一步反饋得到的結果不好,都有可能讓一個候選藥物胎死腹中。最悲慘的結果可能是這個項目就直接被取消了。

能夠通過全部3期臨床評價而上市的新藥越來越少,部分原因是開發出比市場上現有藥物綜合評價更好的新藥越來越難。比如去年FDA就批准了35種新藥(fda.gov/newsevents/news)。

而一個藥物從源頭研發到3期臨床是一個耗資巨大的過程。我記得本科教科書上的數據是平均下來一個新藥要花費好幾億美金。福布斯的一篇報道的數據是:1.3 billion dollars (forbes.com/sites/matthe)。

正是因為藥物研發的耗資巨大,大公司花不起那麼多錢同時展開多個項目研究,小公司又沒有那麼多的財力那完成藥物研發的全部流程。現在的藥物研發的一個趨勢是,小公司反而能夠更好的找準市場上的空缺,開發出在臨床前研究階段具有良好表現的候選藥物。這時大公司通過併購小公司或者購買專利(或者使用權),將這個項目買過來繼續開發。如果是購買專利的情況,則會根據這個項目最後能夠進展到哪個階段,完成後相應得再支付給小公司一筆「獎金」,叫做milestone。

藥物研發是一個高投入高風險同時伴隨高回報的行業。一旦藥物成功上市,那麼回報也是驚人的。業界有個詞叫「重磅炸彈」,指的是年銷售10億美元以上的藥物。一個極端的例子是輝瑞已經過了專利保護的降血脂藥物立普妥(Lipitor),2010年的全球銷售額是101.33億美元。

iii. 藥物批准上市。

如果能夠走到這一步,那麼暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批准上市了並不代表這個藥物就高枕無憂了。因為還有後面一步。

iv. IV期臨床研究。

藥物上市後監測。主要關注藥物在大範圍人群應用後的療效和不良反應監測。藥物使用知道(其實就是說明書的增補)需要根據這一階段的結果來相應修訂。

這一階段還會涉及到的一些內容有,藥物配伍使用的研究,藥物使用禁忌(比如有些藥物上市就發現服藥期間服用西柚會影響藥物的代謝)。

如果批准上市的藥物在這一階段被發現之前研究中沒有發現的嚴重不良反應,比如顯著增加服藥人群心血管疾病發生率之類的,藥物還會被監管部門強制要求下架。有的藥物甚至才上市一年,由於4期臨床評價不好而被迫下架。

藥物研發的流程大致就是如此。許多內容由於我並不從事那部分的研究,難免有疏漏和記憶錯誤的地方。還望專業人士予以指正。

【張浩陽的回答(26票)】:

簡單以美國為例吧,美國的新藥審批可以說是世界上最嚴格和規範的。

看到過一個數據說,普通一個公司通常需要花費5億美元資金,用 12到15年的時間才能將一個新藥從試驗室走入市場。在5000個臨床前化合物中大約只有5個化合物可以進入臨床試驗(Clinical Trials),而這5個化合物中只有一個才能被批准用於臨床治療病人,成為真正的藥物。

從一個實驗室發現的新化合物發展成為一個治療疾病的藥物,需要經過如下開發階段:

一、 臨床前試驗

將一個新發現的化合物經過實驗室和動物試驗,證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性,並且要評估該化合物的安全性。

二、新藥臨床研究申請

當一個化合物通過了臨床前試驗後,需要向FDA提交新藥臨床研究申請,以便可以將該化合物應用於人體試驗。如果在提交申請後30天內FDA沒有駁回申請,那麼該新藥臨床研究申請即被視為有效,可以進行人體試驗。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料;以及計劃將在什麼地方,由誰以及如何進行臨床試驗的說明;新化合物的結構;投藥方式;動物試驗中發現的所有毒性情況;該化合物的製造生產情況。所有臨床方案必須經過機構審評委員會(Institutional RevuewBoard,IRB)的審查和通過。每年必須向FDA和IRB 匯報一次臨床試驗的進程和結果。

三、一期臨床試驗

這一階段的臨床試驗一般需要徵集20-100名正常和健康的志願者進行試驗研究。試驗的主要目的是提供該藥物的安全性資料,包括該藥物的安全劑量範圍。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分佈、代謝和排泄以及藥效持續時間的數據和資料。

四、二期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需要徵集100-500名相關病人進行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

五、三期臨床試驗

這一期的臨床試驗通常需 1000-5000名臨床和住院病人,多在多個醫學中心進行,在醫生的嚴格監控下,進一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用,以及與其他藥物的相互作用關係。該階段試驗一般採取多中心,安慰劑(或/和有效對照劑)對照和雙盲法試驗。第三期臨床試驗是整個臨床試驗中最主要的一步。

六、新藥申請

在完成所有三個階段的臨床試驗並分析所有資料及數據,如證明該藥物的安全性和有效性,則可以向 FDA提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料。通常一份新藥申請材料可多達100000 頁,甚至更多!按照法規,FDA應在6個月內審評完新藥申請。但是由於大部分申請材料過多,而且有許多不規範,因此往往不能在這麼短的時間內完成。 1999年對於單個化學分子藥的審評時間平均為 12.6個月。

七、批准上市

一旦FDA批准新藥申請後,該藥物即可正式上市銷售,供醫生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關資料,包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。對於有些藥物FDA還會要求做第四期臨床試驗,以觀測其長期副作用情況。

轉自:cnfoods.org/article/lis

另外這裡有一份blog.sina.com.cn/s/blog

講醫藥巨頭羅氏創新藥——從研發到上市的整個流程的,寫的很詳細

天朝的情況是

有前期的研究學術資料,找到有生產此藥能力的企業(最好掛靠),接著向食品藥品監督局申報,批准後進入臨床試驗(藥監局指定的醫院),同時給與藥試字號

完畢後, 等待下發國藥准字 即上市完畢

相對來說天朝的製藥企業研發上感覺並沒有那麼發達,因為」藥物研發「和」臨床「這兩個環節需要大量」醫藥統計「和」化學「類的人才,但是相對來說這兩類人才在國內的待遇和工作並不優厚。

【蔣江的回答(16票)】:

上面兩位說的很詳細了,稍作補充

前斷時間剛好上過相關課程,整理了一下資料,主要加入了默克公司的止痛藥 「萬絡」上市的案例

一、臨床前研究

1.研究開發(一般2-10年)

實驗室研究,尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物

生物學篩選:

1主要藥效研究

2體內、體外試驗方法

(萬絡之所以成為新藥主要是它將有同樣要藥效的阿斯匹林的非選擇性環氧合酶抑制劑換成選擇性環氧合酶-2,COX-2抑制劑,同樣是止痛藥,但是萬絡的副作用更小

2.臨床前實驗

動物實驗(一直持續)

一般3-6年

1藥理學研究

藥效學、藥動學

(萬絡:非甾體抗炎藥( NSAID) ,具有抗炎、止痛、解熱作用,選擇性抑制COX-2 從而抑制前列腺素合成而發揮作用 )

2毒理學研究

急毒、長毒、致癌、致突變、生殖毒性

(萬絡:胃腸道症狀,少量肝、腎損害,無致癌、致突變性 ,不影響生育(大鼠) )

二、臨床試驗審批 Investigational NewDrug(IND)

(「萬絡」於1994年12月20日提交IND申請,編號46894,30天後,「萬絡」直接進行臨床試驗)

三、臨床試驗(一般6-7年

人體試驗

共分三期:

? Ⅰ期臨床 20-100例,正常人,安全性評價

? Ⅱ期臨床 100-300例,病人,有效性評價

? Ⅲ期臨床 1000-5000例,病人,進一步評價

萬絡:針對骨關節炎和鎮痛

臨床試驗時間:1994—1998,共4年

超過60個研究

近5000名受試者

慢性病和急性病分開試驗,對照試驗

? 空白對照:安慰劑

? 陽性對照:布洛芬等

四、新藥上市審批 NewDrug Application

●NDA申報資料— CTD(Common TechnicalDocument)

CTD主要由五大模塊組成

1行政和法規信息

2概述:藥物質量、非臨床、臨床試驗的高度概括

3藥品質量詳述

4非臨床研究報告

5臨床研究報告

流程:

1批准信

符合要求,可以上市

2可批准信

基本滿足要求,少數不足可以修改

申請人應在收到10日內作出回應修正,否則視為自動撤回

3拒絕信

存在嚴重問題或需要補充大量信息資料。

申請人可在10日內提出修正或在30日內要求聽證

●NDA特殊審評程序

1優先審評 (Priority Reviews)

適用於能夠在治療、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品,優先安排NDA審評

2加速審批(Accelerated Approval)

用於治療嚴重或危及生命疾病的藥品,且存在合理並能夠測量的「替代終點」(Surrogate endpoint),即藥物預期的治療效果的指標,變通審評標準,利用「替代終點」審評

快速通道(Fast-track)

用於治療嚴重或危及生命疾病的藥品,且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求,早期介入,密切交流,分階段提交申報資料

(「萬絡」1998年11月23日提交NDA申請,編號21-042,「1999年5月20日獲FDA批准,歷時178。)

五、上市後研究

臨床監測期:IV期臨床

受試者要大於2000例,同時要進行社會性考察

(萬絡:2000年進行了「VIGOR」胃腸道試驗

——顯示較少的胃腸道副作用,但是使用18個月後會引發2倍的心臟病/中風風險

2001年,「APPROVe」腺瘤息肉預防試驗

——服藥超過18個月出現較高的心血管疾病風險

六、上市後再審批(一般上市後4-10年

重新審核NDA中的有效性和安全性

(萬絡:?2002年4月:默克公司變更萬絡的標籤

默克公司增加了可能出現的心血管副作用警告

2004年9月28日:

默克公司與FDA商討有關萬絡實驗結果的事宜

2004年9月30日:

再審評:「萬絡」

方式:由默克公司主動召回)

最後對比一下我國與美國在相關流程上的不同之處

第一次答這麼長的題, 有不足的地方歡迎指正和討論

【趙亮的回答(1票)】:

正好這幾天在研究國內的新藥研發申請審批流程,一般來說,一種新藥(創新藥)其大致的流程可以用下圖概括:

具體來看,各個階段其耗時也是有差異的: 立項具體來看,各個階段其耗時也是有差異的: 立項(4個月)→臨床前研究(9-24個月)→CDE待批臨床(大於1年)→臨床試驗(3-5年)→CDE待批生產(1年-n年)→批文生產轉移(約6個月),尤其是重磅新藥其從立項到最後獲得生產批准文號,直到通過GMP認證上市銷售起碼要8-10年。拿金賽藥業的重磅創新藥聚乙二醇重組人生長激素注射液為例,從2005年獲批臨床,到今年1月獲生產批件,耗時將近十年。

在上述審批流程中,最繁瑣耗時的應該是:新藥臨床試驗申請、新藥註冊上市申請審批,根據2007年的《藥品註冊管理辦法》申請流程如下:

新藥臨床試驗審批流程

按照標準流程,大概每個審批最快只需1年左右時間,但實際操作中,由於申請需要排隊、加之中間存在反覆的發補材料,最終審批下來的時間可能耗時非常長,還是以上述按照標準流程,大概每個審批最快只需1年左右時間,但實際操作中,由於申請需要排隊、加之中間存在反覆的發補材料,最終審批下來的時間可能耗時非常長,還是以上述聚乙二醇重組人生長激素注射液為例,從申請註冊批件到獲批將近過了5年。

【朱寧寧的回答(0票)】:

標籤:-化學 -藥物研發 -藥物安全


相關資源:





給我留言